毒性弥漫性甲状腺肿是一种自身免疫性疾病临床表现并不限于甲状腺，而是一种多系统的综合征，包括：高代谢症群弥漫性甲状腺肿，眼征，皮损和甲状腺肢端病由于多数患者同时有高代谢症和甲状腺肿大，故称为毒性弥漫性甲状腺肿，又称Graves病甲状腺以外的表现为浸润性内分泌突眼可以单独存在而不伴有高代谢症。

Graves病有哪些表现及如何诊断？

　　典型病例的诊断一般并不困难轻症患者或年老和儿童病例的临床表现少而不典型诊断常须借助实验室检查

　　（一）具有诊断意义的临床表现  特别注意怕热多汗激动纳亢伴消瘦静息时心率过速特殊眼征甲状腺肿大等如在甲状腺上发现血管杂音震颤则更具有诊断意义

　　（二）甲状腺功能试验 表现不典型的疑似患者可按下列次序选作各种试验（详细请见实验室检查）以助诊断

　　1.血总甲状腺素（总T4）测定

　　2.血总T3总T4

　　3.反T3（rT3）的测定

　　4.游离T4（FT4）和游离T3（FT3） 

　　5.甲状腺摄131I率

　　6.T3抑制试验 

　　7.促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验 

　　8.TSAb或TSI 

　　9.抗甲状腺球蛋白抗体（TGA）和抗甲状腺微粒体抗体（MCA）

　　在通常情况下甲亢患者T3rT3和T4血浓度增高尤其是FT3和FT4更为可靠T3的升高较T4为明显因而在早期时T4尚未增高超过正常时T3和rT3已有明确的增高TSH低于正常仅在较灵敏的免疫放射测定中见到甲状腺摄131I率常用于T3抑制试验中

Graves病是由什么原因引起的？

　　本病已肯定系一自身免疫疾病但其发病机理尚未完全阐明其特征之一是在血清中存在具有能与甲状腺组织起反应或刺激作用的自身抗体这一抗体能刺激啮齿类动物的甲状腺提高其功能并引起组织的增生但它的作用慢而持久因而最初取名为长效甲状腺刺激吻（LATS）以后由于采用不同测定方法可有别的名称如人甲状腺刺激激素（HTS）LATS保护物（LATSP）TSH置换活性物（TDA）甲状腺刺激免疫球蛋白（TSI）或甲状腺刺激抗体（TSAb）可统称为TSH受体抗体（TSAb）为本病淋巴细胞分泌的IgG其对应的抗原为TSH受体或邻近甲状腺细胞浆膜面的部分当TSI与甲状腺细胞结合时TSH受体被激活以致甲状腺的功能受到刺激引起甲亢和甲状腺肿其作用与TSH作用酷似现认为自身抗体的产生主要与基础缺陷相关的抑制性T淋巴细胞（Ts）功能降低有关Ts功能缺陷导致辅助T细胞不适当致敏并在白介素1和白介素2作用的参与下使B细胞产生抗自身甲状腺抗体此外本病中针对甲状腺组织的白细胞移动抑制试验呈阳性反应甲状腺和球后组织均有明显的淋巴细胞浸润说明还有细胞介导免疫参与

　　单独免疫监护缺陷尚不能解释某些特特异免疫病变还需联系到基因型瀑布(idiotype cascade)机理免疫球蛋白分子中重链和轻链的可变区具有抗原决定簇根据该区中氨基酸的序列决定抗体的特异性不同特异性的可变具有不同的抗原决定簇或基因型决定簇例如家兔以单克隆人骨髓瘤蛋白免疫所得的抗血清可和骨髓瘤免疫球蛋白的可变区中结构发生特异结合这些结构称为基因型将基因型抗独特型(idiotype/antiidiotype)原理扩大应用可解释Graves病和重症肌无力等疾病时受体抗体的形成如在重症肌无力配体（乙酰胆碱）能和细胞表面受体及其相应抗体（抗-乙酰胆碱即基因型）相结合因而受体和抗体具有相同的可与配体结合的结构同理Farid等以抗人TSH抗体免疫家兔可获得抗-基因型抗体后者在甲状腺培养细胞中既能和TSH受体结合也能刺激cAMP的合成故其行为犹如Graves病中的LATS或TSAb

　　Graves病中的自身抗TSH受体抗体(TRAb)是一组多克隆的抗体作用在TSH受体的不同结合点TRAb可分为兴奋型和封闭型兴奋型中有一类与THS受体结合后促进甲状腺素合成和释放入血甲状腺细胞也受刺激增生称为TSAb为Graves病中主要的自身抗体另一类与TSH受体结合后仅促进甲状腺细胞肿大但不引起激素的合成和释放称为甲状腺细胞肿大但不引起激素的合成和释放称为甲状腺生长免疫球蛋白（TGI）封闭型自身抗体与TSH受全结合后阻断和抑制甲状腺功能称甲状腺功能抑制抗体(TFIAb)和甲状腺生长封闭抗体(TGRAb)少数Graves病患者虽有明显的高代谢症但甲状腺肿大甚轻微可能由于体内兴奋性抗体中TRAb占优势所致

　　自身免疫监护缺陷受遗传基因控制本病发生有明显的家属聚集现象在同卵双于儿患甲亢的一致性有50%本病发生与某些组织相容性复体（MHC）有关如DR4抗原或HLA-B8B46等精神因素如精神创伤盛怒为为重要的诱发因素可导致Ts细胞群的失代偿也可促进细胞毒性的产生

　　近年来对感染因子与自身免疫性甲状腺病作了许多研究提出细菌或病毒可通过三种可能机制启动自身免疫甲状腺疾病发病：①分子模拟（molecular mimicry）感染因子和TSH受体间在抗原决定部位方面有酷似的分子结构引起抗体对自身TSH受体的交叉反应例如在耶尔辛氏肠炎菌（Yersinia enterocolitica）中具有TSH受体样物质在一本病患者中72%含有耶尔辛抗体；②感染因子直接作用于甲状腺和T淋巴细胞通过细胞因子诱导二类MHCHLA-DR在甲状腺细胞表达向T淋巴细胞提供自身原作为免疫反应对象；③感染因子产生超抗原分子诱导T淋巴细胞对自身组织起反应

Graves病应该如何治疗？

　　本病病因不明故尚无病因治疗目前主要控制高代谢症群促进免疫监护的正常化

　　一般治疗

　　减除精神紧张等对本病不利的因素治疗初期予以适当休息和各种支持疗法补充足够热卡和营养物质如糖蛋白质和各种维生素等以纠正本病引起的消耗

　　功能亢进治疗

　　控制甲亢症群的基本方法为：①抗甲状腺药物；②放射性同位素碘；③手术三者中以抗甲状腺药物疗法最方便和安全应用最广中医中药对轻症患者也有一定效果：碘剂仅用于危象和手术治疗前准备：β-受体阻滞剂主要用作辅助治疗或手术前准备也有单独用于治疗要本病现将主要甲亢治疗方法分述于后

　　（一）抗甲状腺药物治疗  本组药物有多种以硫脲类为主其中最常用者有丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil,PTU）甲巯咪唑（methimazol,他巴唑tapazol）和甲亢平(carbimazole）其他如硫氰酸盐或过氯酸钾因效果不及硫脲类且可引起肾病和再生障碍性贫血故不用于治疗锂（lithiun）化合物虽可阻滞TSH和TRAbs对甲状腺的作用但可导致肾性尿崩症精神抑制等严重反应而不常使用本章主要叙述硫脲类药物的应用其药理作用在于阻抑甲状腺内过氧化酶系抑制碘离子转化为新生态碘或活性碘从而妨碍甲状腺激素的合成丙基硫氧嘧啶尚有阻滞T4转变为T3以及改善免疫监护功能但对已合成的激素并无作用故用药后需经数日方始见效

　　1.抗甲状腺药物的适应证  适用于①症状较轻甲状腺轻至中度肿大患者；②20岁以下青少年及儿童老年患者；③妊娠妇女；④甲状腺次全切除后复发又不适于放射性131碘治疗者；⑤手术治疗前准备；⑥辅助放射性131碘治疗

　　抗甲状腺药物不宜于周围血白细胞持续低于3.000/mm3或对该药物有过敏反应的患者

　　2.剂量及疗程  本病的疗程有明显的个体差异近年来有人报道采用单剂短程治疗（平均仅3～5个月）而取得和长程治疗相似的效果但长程疗法（2年或以上）的效果优于短程长程疗法应用抗甲状腺药物可恢复抑制性T淋巴细胞功能减少TSAb产生而短程疗法复发率较高用药期间大致可分三个阶段

　　⑴初治阶段：丙基硫氧嘧啶或甲巯咪唑每月用量相应为300～400mg或30～40mg病情较重者用量更大3次分服每8小时服药一次用药2～3周后临床表现如无改善应增大剂量但一般不超过每日60mg初治阶段约需1～3个月平均每日可降低BMR约1%服药3个月如症状仍明显应检查有无干扰因素如不规则服药服用碘刘精神或感染等应激

　　⑵减药阶段：当症状显著减轻体重增加心率下降至每分钟80～90次T3或T4接近正常时可根据病情每2～3周递减药量一次每次减少5mg在减药过程中应定期随访临床表现基础心率体重白细胞以及T4和必要时测TSH递减剂量不宜过快尽量保持甲状腺功能正常和稳定性逐步过渡至维持阶段一般约需2～3个月

　　⑶维持阶段：每日用量为5～10mg在停药前可再减至2.5～5.0mg为期约1～1.5年在不稳定而不愿采用其他方案者维持阶段可延至2～3年或更长

　　在整个疗程中务求避免间断服药在任何阶段中如有感染或精神因素等应激宜随时酌增药量待稳定后再进行递减经过上述治疗本病患者约有50%可获痊愈

　　3.药物反应  各种抗甲状腺药物的毒性反应种类和发生率基本相似主要反应有：

　　⑴白细胞减少：严重时出现粒细胞缺乏症以甲基硫氧嘧啶最多丙基硫氧嘧啶最小常见于开始服药2～3个月内但也可见于全程中的任何时间故在初治疗阶段中应每1～2周随访白细胞总数和分类减药和维持阶段中可每2～4周测一次白细胞低于4000/mm3时应注意观察回升后可密切观察下改用另一种抗甲状腺药物也可暂不停药但短期加强的松10mg一日3次突发的粒细胞缺乏症主要是对药物的过敏反应常有咽痛发热乏力关节酸痛等表现应予以紧急处理故在服药期间一旦出现上述症状应立即随访白细胞总数和分类此外部分患者于服药前已有白细胞减少（低于4,000/mm3）可在严密观察下试用抗甲状腺药物有时白细胞反见上升

　　⑵药疹：多为轻型极少出现严重的剥脱性皮炎一般药疹可给予抗组织胺药物或改用其他抗甲状腺药物出现剥脱性皮炎趋势时应立即停药并应用肾上腺皮质激素等

　　⑶其他：部分患者于服用抗甲状腺药物后可出现血清谷丙转氨酶增高一般可加用保肝药物并在严密观察下继续用药或改用另一种抗甲状腺药物如出现黄疸应倍回注意此外尚可出现头痛眩晕关节痛和胃肠道症状

　　（二）辅助药物治疗  抗甲状腺药并不能迅速控制患者的多种症状尤其是交感神经兴奋性增高表现故在抗甲状腺药物治疗的头1～2个月内可联合使用β-阻滞剂普萘洛尔（心得安）10～20mg一日3次可以改善心悸心动过速精神紧张震颤多汗等普萘洛尔尚可抑制于甲亢危象和紧急甲状腺手术或放射性131碘治疗前的快速准备且对急慢性甲亢肌病也有一定效果但对有支气管哮喘房室传导阻滞心力衰竭和分娩时禁用对胰岛素依赖性糖尿病也应慎用

　　在减药期开始时可加服小剂量甲状腺干制剂片每日0.03～0.06g或甲状腺素50～100μg以稳定下丘脑-垂体-甲状腺轴的关系避免甲状腺肿和突眼加重也有报道认为甲状腺激素治疗与抗甲状腺药物联用或停抗甲状腺药物后继续单独用可降低甲状腺自身抗体和减少甲亢复发率

　　碘化物对甲状腺激素合成有抑制作用（WolffChaikoff效应）参见生理节但正常人和甲亢患者于用碘后不久即因甲状腺对碘化物的主动转移减弱而对磺的抑制作用出现脱逸现象数周后临床上也就失效由于碘化物尚能抑制甲状腺释放甲状腺激素使甲状腺内激素的贮存量增多如再使用抗甲状腺药物时就会明显延长疗程增加药量降低缓解率至50%因而抗甲状腺药物的应用须先于碘化物长期使用碘剂尚可引起甲状腺功能减退或亢进因此目前仅用于抢救甲亢危象或甲亢手术治疗前的准备用于放射性131碘治疗后以减少副作用

　　剂量确定后于空腹一次口服这是目前国内大多数单位所采用的也有人主张小量分次给药认为可减轻治疗反应观察个体敏感性以便调整剂量但此法疗程长使病人的甲亢状态较长期不易控制只有在病情严重或一次总剂量过大（超过740MBq〔20mCi〕时）考虑用此法先给总剂量2/3观察1.5～2个月再决定是滞给予第二次治疗（余下1/3的量）

　　（三）放射性131碘治疗

　　1.原理  甲状腺具有高度选择性聚131碘能力131碘衰变时放出β和γ射线（其中99%为β线仅1%为γ线）β射线在组织内的射程仅约2mm故电离辐射仅限于甲状射局部而不影响邻近组织（如甲状旁腺）131碘在甲状腺内停留的有效半衰期平均为3～4天左右因而电离辐射可使大部分甲状腺滤泡上皮细胞遭到破坏从而减少甲状腺激素的产生达到治疗目的其效果如同外科手术切除

　　2.适应证和禁忌证  关于131碘治疗本症的适应证和禁忌证各家意见不一我们倾向于放射性131碘治疗应该合理选择要认真考虑其适应症和禁忌症特别是远期效应问题

　　⑴适应症：①年龄在25岁以上；②对抗甲状腺药物过敏而不可续用者或长期治疗无效或停药后复发者；③甲状腺次全切除术后笔发者；④合并有心脏病糖尿病严重肝或肾病有手术切除禁忌证者；⑤甲亢伴有突眼者；⑥甲状腺内131I转换的有效半衰期不小于3天者

　　⑵放射性131碘治疗不适用于下列情况：①妊娠或哺乳妇女；②年龄小于25岁者（宜首选抗甲状腺药物治疗）；③有严重或活动性肝肾疾病患者；④周围血液白细胞数少于3000/mm3者（但如分类中中怀粒细胞在2000/mm3以上或经治疗改善后仍可考虑）；⑤重度甲亢患者；⑥结节性肿伴机能亢进结节扫描显示“冷区”者

　　3.治疗方法和剂量  治疗剂量对疗效和远期并发症有决定性影响服131碘剂量取决于甲状腺大小甲状腺最高吸131碘在甲状腺有效半衰期和甲状腺对电离辐射的敏感性但后者难以估计通常以甲状腺重量和对131碘的最高吸收率作为决定剂量的参考甲状腺重量的估计有三种方法：①触诊法；②X射线检查；③甲状腺显象以触诊法加甲状腺显像估计生理而互相纠正较为可靠但尚有一定误差多数作者主张每克甲状腺组织一次投131碘2.6～37MBq(70～100μCi)整个甲状腺吸收的辐射剂量平均为50～70Gy(5000～7000rad)其计算一般根据下列公式并根据131碘在甲状腺有效半衰期适当调整剂量

　　4.治疗前后注意事项  根据以上公式计算剂量绝对不能机械地运用必须根据病情轻重以往治疗情况年龄131碘在甲状腺的有效半衰期长短甲状腺有无结节等诸因素全面考虑服131碘前2～4周宜避免用碘剂及其他含碘食物或药物131碘治疗前病情严重心率超过120次/分血清T3T4明显升高者宜先用抗甲状腺药物或心得安等治疗待症状有所减轻方可用放射性131碘治疗关节治疗前服抗甲状腺药物患者要停药多久才能接受131碘治疗意见不一我们建议抗甲状腺药物可服到投131碘前2～3天才停药然后作吸131碘率测定接着就采用131碘治疗因131碘治疗疗效出现较慢如服131碘前曾用抗甲状腺药物治疗患者为急于控制病情在服131碘后早期（1～2周）即可再恢复抗甲状腺药物治疗

　　5.疗效和并发症  131碘治疗本症的疗效多在90%以上疗效约在服131碘后第3～4周出现随后症状逐月减轻；甲状腺缩小体重增加而于3～4个月绝大多数病人可达正常甲状腺机能水平少数病人131碘的作用比较缓慢甚至到治疗6个月症状才有逐渐改善据统计有2/3病便经一次剂量治愈约有1/3病例需要第二次治疗其中又有1/3病例需接受第三次以上疗程始获痊愈一般重复疗程至少或仅有植物神经功能紊乱则宜观察更长时间再考虑是否重复治疗此等病例辅以小剂量抗甲状腺药物治疗往往可收到满意效果131碘治疗的近期反应一般轻微甲状腺部位略有胀感由于放射性甲状腺炎血循环中释放的甲状腺激素量增加在治疗后第一周可有甲状腺机能亢进症状的轻微加重故服131碘后第一周应避免扪诊或挤压甲状腺个别重症病例如治疗前未经抗甲状腺药物准备较易发生危象故治后宜严密观察注意避免精神刺激或感染

　　远期并发症有：

　　⑴甲状腺机能减退：这是131碘治疗后较为突出的并发平据国外一系列的研究常量组即每克甲状腺投131碘3.7MBq(100μCi)治疗后第一年甲减发生率约5%～10%此后每年增加2%～3％至治后10年以上可达30%～70%近年来国内随访较长期的资料中甲减的发生率也明显提高这是因为开展了血清TSH放射免疫测定后对甲减的诊断灵敏度提高所致根据我院随访958～1980年间64例131碘治疗后期甲减发生率2～5年为25%6～10年为50%16～20年为83.5%总的甲减发生率52.08%

　　甲减的可能原因有三种推测：一是131碘治疗剂量过大破坏甲状腺组织过多第二种推测可能是电离辐射使细胞核受到了损伤以致不能分裂再生时间越长甲状腺功能越减退第三种认为由于自身免疫反应所致

　　⑵致癌问题：临床应用本疗法约30余年来白血病和甲状腺和甲状腺癌变的发生率与该二种病的自然发生率相比并不增高有人分析三种疗法的甲状腺癌发生率131碘治疗组（22714例）为0.1%外科手术组（11732例）为0.5%抗甲状腺药物（1238例）为.3%另有一组报告131碘治疗60 000例中有18例白血病发生这个数字并不比一般居民白血病的自然发生率高国内131碘治疗甲亢迄今已约有5万余例仅有2例白血病报告其发生率也并不高于一般居民的自然发病率且此二例均在131碘治疗后1年左右发生发病时间均较短是否与131碘治疗直接有关也尚有疑问由于年轻患者对民离辐射敏感有人报告婴儿和儿童时期颈部接受过X线治疗者甲状腺癌的发生率高所以为慎重起见年龄在25岁以下的青少年患者应选择其他治疗方法为宜

　　⑶遗传效应：甲亢病人经131碘治疗后其生育力不受影响生育的后代先天性畸形死胎及早产儿的发生率未见增加不育症的发生率与正常居民无显著差别国内外的资料表明许多131碘治疗过的病人均生育了健康的子女甚至有些女性患者原来因甲亢存在在内分泌失调而不育者经治疗后反而生育了子女当然也有人观察到131碘治疗后染色体有变异但可以逐渐恢复正常因而131碘治疗后引起染色体变异的生物学意义及临床意义仍有待深入探讨尽管目前认为从遗传学的观点来看131碘治疗增加基因突变和染色体畸变的危险性是很小的但考虑到电离辐射的远期效应遗传效应也需要长期随访观察才能得出正确结论为了保障下一代及隔代子女的健康将妊娠期列为131碘治疗的禁忌证是合理的

　　⑷突眼症加重：仅见于小部分病人大多数患者治疗后有不同程度的减轻好转

　　（四）手术治疗  甲状腺次全切除能使90%以上的患者得到痊愈且术后TRAbs均可下降机理不明

　　1.术前准备  一般先以抗甲状腺药物控制病毒心率恢复至80～90次/分以下T3T4血浓度降至正常然后再加服复方碘溶液以免引起病情复发开始时每日3次每次3～5滴以后于数日内增加至每次10滴维持2周后再行手术此地甲状腺充血水肿明显减轻质地也变韧既方便手术且减少出血近年来使用普萘洛尔或普萘洛尔联合碘化物作术前准备效果迅速2～3天后心率即明显下降一般于术前用一周每次40mg每6～8小时一次术后尚需巩固一周

　　2.适应证和禁忌证  手术指证有：①甲状腺显著肿大压迫邻近器官；②甲状腺较大抗甲状腺药物治疗无效或停药后复发者；③结节性甲状腺肿伴功能亢进者；④胸骨后甲状腺；⑤不能坚持长期服药而盼望迅速控制病情者

　　手术禁忌证有：①第二次甲状腺手术粘连较多；②高度突眼症术后有加重的可能；③患者有其他重病或不适宜于手术的情况如老弱中患者活动性心肝肾病及妊娠等

　　3.手术并发症  ①局部出血须警惕引起窒息必要时须切开气管；②喉返神经或喉上神经损伤引起发音嘶哑（约占0.5%）；③甲状旁腺损伤或切除引起暂时性或永久性手足搐搦；④突眼加剧；⑤永久性甲状腺功能减退症其发生率于术后10年约占10%～15%；⑥局部伤口感染

　　（五）中医药治疗  本病中医辩证多属阴虚肝郁肝阳上亢采用潜阳为治则可用生地白芍天冬麦冬夏枯草鳖甲龟板牡蛎珍珠母等随证加减作为辅助治疗腺瘤加泽漆山慈菇小金片等与西药等联合治疗必须注意药物中含碘量不宜过高以免影响疗效

　　（六）弥漫性甲亢症状法的选择和疗效估计  虽然上述三种基本疗法均能有效地控制本病但应根据患者年龄甲状腺肿的大小性质病情轻重以及其他有关资料进行综合分析选择最合适的治疗方案（本病疗法的选择参见表15-24）

　　表15-24  毒性弥漫性甲状腺肿疗法选择

年龄等因素	治疗方法选择
（一）年龄	抗甲状腺药物（ATD）
新生儿和儿童	1.首选ATD2如ATD无效或复发且甲状腺肿大显著作手术治疗
<20岁	1.后考虑放射性131碘 2.ATD无效或复发或有反应不能继续使用则先考虑手术后考虑放射性131碘（RAI）治疗
<40岁	1.轻症者选ATD 2.中度中上甲状腺较大估计ATD无效则或ATD有反应而不能继续使用时先考虑RAI治疗后考虑手术治疗
>40岁
（二）年龄以外的因素
伴甲状腺结节或疑有癌瘤	首选手术治疗
甲状腺高度弥漫性肿大	首选手术治疗
复发  手术后复发	ATD或>20岁者RAI治疗
ATD后复发	手术或ATD治疗>20岁者尚可作RAI治疗0
RAI后未愈	ATD或第二次RAI治疗
合并妊娠	首选ATD手术宜在妊娠第4～6月时进行
合并心脏病等严重并发症	首选ATD或RAI治疗
对ATD过敏者	普萘洛尔准备后<20岁者手术>20岁者考虑手术或RAI
伴白细胞低下（<3000/mm3）	短期强的松使用下继续使用ATD无效时改用品种>20岁者强的松无效时考虑RAI治疗或心得安和碘剂准备后手术治疗
伴浸润性突眼	首选ATD>20岁试用RAI

　　近年来常以患者的下丘脑-垂体-甲状腺轴是否已转为正常和患者血清中的TRAbs是否已阴转来进行估计疾病已否缓解如TRH兴奋试验T3抑制试验转正常以及血清中TRAbs已降低或消失T3T4TSH恢复正常表示此轴已正常化则多数可望有持久性缓解反之宜继续治疗以防复发由于患者有很大的个体差异所需疗程长短不一短者仅3～4个月已获满意缓解有的疗程可长达2～3年而停药后仍有复发故必要时应根据具体条件参考下丘脑-垂体-甲状腺轴关系和血清TRAbs来进行判断