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小儿结核病
疾病别名 :
所属部位 :胸部,全身
就诊科室 :儿科,呼吸科,传染病科
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疾病简介

  结核病(tuberculosis)是由结核杆菌引起的慢性传染病。全身各个器官都可累及,但以肺结核病为最多见。30年来由于推广了卡介苗接种及应用抗结核药物治疗,结核病流行情况大为好转,但由于、人口众多结核病仍为目前我国常见病。目前,世界结核病流行的两个问题是:爱滋病与结核病在感染及发病上相互间的不良影响和多种耐药结核菌感染,值得注意。

症状体征

  欲早期正确诊断,必须全面掌握临床表现、化验数据、X线检查和结核菌素试验等资料并进行具体分析:

  1、病史 除现病史、既往史和BCG接种史外,应特别注意家庭病史。肯定的结核病接触史对诊断颇有帮助。又应注意发病前急性传染病史,特别是麻疹、百日咳等常为导致结核发病的诱因。此外需询问过去有无结核过敏表现如结节性红斑、疱疹性结膜炎和结核菌素阳性反应等。

  2、临床症状 儿童患者主要表现为低热和结核中毒症状,呼吸系统症状多不明显。如出现咳嗽、多痰、咯血或呼吸困难等,多为病情已经严重的表现。

  3.体格检查 肺部物理征不明显,与肺内病变不成比例。只有在病灶范围广泛弥漫或有空洞时,才有相应的体征。浅表淋巴结轻度或中等度肿大。肝脾可轻度肿大。此外应注意有无高度过敏表现,如结节性红斑、泡疹性结膜炎和瘰疬性面容等。

  4、X线检查 X线检查能指出结核病的范围、性质、类型和病灶活动或进展情况。重复检查可以有助于结核与非结核疾患的鉴别,也可以作为治疗过程中疗效的判断指标。

  初染病灶往往因范围较小、吸收较快而不容易发现,且易被肋骨、胸骨、心脏等阴影所遮盖。初染病灶愈合后多遗留有钙化点。侧位或斜位摄片及断层摄片可以确定病灶或淋巴结的正确位置和范围,证实空洞的有无和支气管有无受压、狭窄等。在诊断肺门附近的病灶时,如发现圆形点状阴影,应与正常的支气管或血管横断影像鉴别。如发现纵隔旁三角形或半圆形阴影,应与肿大的胸腺影辨别。

  5、结核杆菌素试验(结素试验)受结核杆菌感染后4~8周,身体对于结核蛋白产生过敏状态,此时如作结核杆菌素试验(结核杆菌素包括旧结核杆菌素OT和提纯蛋白物质PPD),局部可发生反应。表示受试者已受结核菌感染。现已知结素反应属于变态反应第Ⅳ型或称迟发型变态反应。其发生机理是小儿初染结核杆菌后,T淋巴细胞被致敏并大量增生,致敏的淋巴细胞具有抗体样受体。当再次接触抗原即注射结核菌素后,可产生许多淋巴因子,使单核细胞和淋巴细胞积聚在真皮的血管周围,再加上血管渗透性增高,在注射局部形成硬肿为阳性反应。国内通常所用的是旧结核菌素(OT)或提纯蛋白物质(PPD,国内已广泛供应)。旧结核菌素用含有0.3%石炭酸的生理盐水稀释如下:第1号1∶100,第2号1∶1000,第3号1∶10000;即每0.1ml中分别含旧结核菌素1mg、0.1mg和0.01mg(这个剂量等于一个"结核菌素单位")。PPD第1次试验液为每0.1mg含1IU=PPD0.00002mg,第2次试验液为每0.1mgl中含5IU=PPD0.0001mg,必要时作最大强度PPD(250IU=PPD0.005mg),如仍为阴性则可除外结核感染。

  旧结核菌素试验一般可用1∶1000或1∶2000稀释液,但疑有严重活动性结核者,宜用1∶10000稀释液,以防局部的过度反应以及可能的病灶反应。注射后48~72小时看结果,阴性者用高一级浓度再试,直到1∶100稀释液为止。阳性标准如下:

  十:红晕及硬肿5~9mm

  ■∶红晕及硬肿10~19mm

  ■∶红晕及硬肿>20mm

  ■∶除红晕及硬肿外,还有疱疹或坏死,或发热等全身症状。

  但自从广泛推行BCG接种后,结核菌素试验的诊断价值受到一定限制。目前唯一区别自然感染与BCG接种后过敏反应的方法,是根据阳性反应的强度和持久情况。自然感染时结素反应多为强阳性反应,且持久不消失;而BCG接种后多为弱阳性反应,且持续时间短,反应逐渐减弱,一般3~5年后完全消失。此外,结素反应仅表示结核杆菌感染,并不表示患病及病变活动性。只有与小儿年龄、BCG接种史及结核病接触史相配合,才可帮助推测感染的活动性。阳性反应者的年龄越小,接触史越密切,则活动性结核的机会越多。3岁以下婴幼儿尤其是1岁以下未接种过BCG者,如结素反应呈阳性,即可作为活动性结核而予以治疗。结素阳性反应的大小、强弱,一般并不表示结核杆菌感染是否痊愈、活动或正在发展等情况。但患儿呈强阳性反应的年龄越小,则越有可能是活动性。身体对结核的过敏性在下列情况下可以减弱或暂时消失:①急性传染病如麻疹、百日咳、猩红热及肝炎后1~2月内。②体质极度衰弱,如重度营养不良、重度脱水、重度水肿等。③严重结核病如粟粒型肺结核、干酪性肺炎和结核性脑膜炎时。④应用肾上腺皮质激素治疗和免疫抑制剂时。⑤原发或继发免疫缺陷。

  6、寻找结核菌 幼儿不会吐痰,常将痰液咽下,故在清晨空腹胃洗出液中可直接涂片染色或进行结核杆菌培养或动物接种。胃液结核杆菌检出率以浸润型肺结核和干酪性肺炎为最高,可达30%~50%;其次为粟粒型肺结核;至于一般原发综合征和支气管淋巴结结核,涂片阳性率为7%~8%,培养阳性率可达15%。胃液、痰或其他分泌物结核杆菌检查有时对诊断有决定性意义,并在治疗上有指导作用。

  自80年代用纯化抗原5和6ELISA法检测体液中结核杆菌抗体辅助诊断结核病,或用乳胶凝集试验或ELISA法查结核杆菌可溶性抗原,以早期诊断。近年来国内外已用分子生物学技术提高结核病的诊断率如:PCR多聚酶链反应采用体外基因扩增查出脑脊液等标本中极微量的结核杆菌基因组特异片段,以快速诊断结核病,国内报道在结核性脑膜炎病人其阳性率可达91%。

  7、血液检查 急性期时,白细胞可增高到(10~20)×109/L(10000~20000/mm3),伴有中性多形核粒细胞增高,淋巴细胞减少和单核细胞增多(单核与淋巴细胞的比值增高),中性白细胞核左移和出现中毒性颗粒。好转时白细胞数目恢复正常,淋巴细胞增加,嗜酸性白细胞增多。红细胞沉降率多加速。综合临床表现及X线检查可协助判断结核病活动性。

  8、周围淋巴结穿刺液涂片检查 淋巴结穿刺液涂片检查,可发现特异性结核改变,如结核结节和干酪性坏死,有助于结核的诊断及鉴别诊断。

疾病病因

  结核病的病原菌由koch在1882年从病人的痰中发现,形如杆状,故称结核杆菌。因属于分枝杆菌属,又称结核分支杆菌(mycobacterium tuberculosis)。

  1、结核杆菌的形态 结核杆菌细长,微弯,两端钝圆,常呈分支状排列。其长约2~4μm,宽约0.2~0.5μm;在电子显微镜下可以见到菌体的最外层为细胞膜,内为细胞质膜,其中含有细胞质,内有许多颗粒,可能是线粒体类物质。结核杆菌用苯胺类染色后,不易为酸性脱色剂脱色,故又称抗酸杆菌。

  2、结核杆菌的生长特点 结核杆菌生长缓慢,其分裂繁殖周期约为14~22小时,主要营养要求是甘油、天门冬氨酸或谷氨酸,以及无机盐类如磷、钾、硫、镁和少量的铁等。为需氧菌,最适合生长环境为pH7.4、PO213.3~18.7kPa(100~140mmHg),当pH不适宜及PO2较低时,如闭合病灶及巨噬细胞内结核杆菌代谢不活跃,生长繁殖缓慢或停滞,但同时不易为抗痨药所杀灭而成为日后复发之根源。

  3、结核杆菌的分型 结核杆菌可分为4型:人型、牛型、鸟型和鼠型。对人有致病力者主要为人型,其次为牛型,感染鸟型者甚少,国内尚未见报道。牛型结核杆菌感染主要是因牛乳管理及消毒不善,饮用病牛的乳品而得,目前已少见。据北京结核病研究所报告,从50株分离的结核杆菌中,经鉴定后发现有3株是牛型结核杆菌(占6%)。北京儿童医院1979年曾对16例结核性脑膜炎患儿脑脊液分离出的结核杆菌作菌型鉴定,发现1株为牛型结核杆菌,其余15株均为人型结核杆菌,说明牛型感染虽少,但同样亦引起结核性脑膜炎的发生,值得注意。

  4、结核杆菌的抵抗力 结核杆菌抵抗力较强,在室内阴暗潮湿处能存活半年。结核杆菌在阳光直接照射下2小时死亡,紫外线照射10~20分钟。使用紫外线时,应注意照射范围大小及照射距离远近而决定照射时间,如距离1m,范围1m2,照射时间20分钟,即可杀死结核杆菌。结核杆菌对酸、碱和酒精等有较强的抵抗力,湿热对它杀菌力较强。在65℃30分钟,70℃10分钟,80℃5分钟,煮沸1分钟即可杀死。干热100℃需20分钟以上才能杀死,因此干热灭菌时温度要高,时间要长。一般说来,痰内结核杆菌消毒时间要长,因痰内粘蛋白在菌体周围形成一保护层,射线和消毒剂较难穿透,因此消毒痰用5%石炭酸或20%漂白粉,消毒须经24小时处理才较为安全。5%~12%来苏水接触2~12小时,70%酒精接触2分钟均可杀死结核杆菌。

  5、结核杆菌的耐药性 抗结核药物需长期使用,当不规则使用或药物单用及剂量不足时,耐药菌株易发生。实验和临床实践证明:合并用药可延缓或减少耐药性的发生。近年来对原发耐药菌株所致结核感染已越来越引起注意。其发生率各地报道不一,原发耐异烟肼菌约占1%~18%左右,原发耐链霉素菌2%~14%左右,原发耐对氨柳酸菌1%~13%。国外Steiner(1974)报道:儿童结核病79例中1/3以上对一种或多种抗结核药物有原发耐药性。北京儿童医院于1963~1967年及1973~1977年观察小儿结核性脑膜炎原发耐药率,后一阶段比前一阶段原发耐药率增长了1倍(40.8%比19.7%)。耐异烟肼菌株一般毒力减弱,根据临床观察如继续用异烟肼治疗,仍有疗效。

  6、传染途径

  (1)呼吸道传染:是主要的传染途径,健康儿吸入带菌的飞沫或尘埃后可引起感染,产生肺部原发病灶。

  (2)消化道传染:多因饮用未消毒的污染牛型结核杆菌的牛奶或污染人型结核杆菌的其他食物而得病。多产生咽部或肠道原发病灶。

  (3)其他传染:经皮肤传染极少见。先天性结核病传染途径为经胎盘或吸入羊水感染,多于出生后不久发生粟粒性结核病。母亲产前多患有全身性结核,主要为粟粒性结核病,或生殖器结核。

  7、非典型分支杆菌 非典型抗酸杆菌的细菌学和生物学特性与结核杆菌不同。其生长速度稍快,多数产生色素,对豚鼠不致病,而对人可致病,其临床表现与结核病相似,但对抗结核药有耐药性。非典型抗酸杆菌在小儿多致周围淋巴结炎,尤其是颈淋巴结炎。感染非典型分支杆菌后对结核菌素如PPD-S(标准提纯蛋白物质)呈低敏感反应,而对同种抗原即非典型分支杆菌抗原如PPD-F、PPD-Y、PPD-B、PPD-G则呈强阳性反应。凡结核菌素低敏感反应地区应注意非典型分支杆菌感染的问题。近年来国外报道其中鸟复合分支杆菌是晚期AIDS病人常见的机会性感染菌,多呈全身播散性疾病。

  当给健康豚鼠注射结核杆菌时,可产生病变及死于结核。若给已感染(小量结核杆菌)的豚鼠,再注射结核杆菌时,于短时间内,病菌侵入处产生强烈炎性反应和坏死,但较快痊愈。这种现象就是通常所说的Koch现象。这种现象说明:机体在初次感染的过程中产生了一定的免疫力,但同时也产生了变态反应。两种现象随着结核杆菌进入机体,同时产生,伴随存在。人体在同进入机体的结核杆菌作斗争的过程中,产生了对结核杆菌的变态反应和免疫。

  1、结核病的变态反应 机体初次与结核杆菌接触后,体内淋巴细胞(T淋巴细胞)受抗原的刺激被致敏形成具有免疫活性的淋巴细胞,于2-10周后,当身体如再次接触结核杆菌或其代谢产物如结核杆菌素(结素)后,则致敏淋巴细胞发生母细胞的转化,释放出淋巴因子包括炎性因子、皮肤反应因子等。一般皮内结素注射48~72小时出现变态反应,即迟发型过敏反应。局部炎症反应为致敏淋巴细胞和巨噬细胞浸润,此外偶可见病灶反应,即肺内病灶发生渗出性周围炎;或有全身反应如体温升高、全身不适及荨麻疹等。

  2、结核病的免疫 为细胞免疫,入侵的结核杆菌被肺吞噬细胞吞噬后虽未被杀死,但吞噬细胞却能将其进行处理,并将其抗原递呈给T淋巴细胞,致使T淋巴细胞活化、致敏及在表面产生抗体样受体,当致敏淋巴细胞再次接触抗原(结核杆菌或结核杆菌素)后,则发生母细胞转化,从而释放出淋巴因子(lymphokines),包括趋化因子、巨噬细胞移动抑制因子,巨噬细胞激活因子等。前者可使巨噬细胞聚集在结核杆菌周围,后者激活巨噬细胞。激活了的巨噬细胞具有细胞免疫能力,它能抵抗结核杆菌在细胞内生长,并产生足够的水解酶和杀菌素,能吞噬和杀灭大部分结核杆菌,然后形成上皮样细胞和郎罕巨细胞,而后形成结核结节,使病变局限。巨噬细胞的激活可阻止结核病灶的继续发展,也阻止外源性结核杆菌的再感染。但巨噬细胞在破坏、杀灭结核杆菌时,后者可释放出高浓度的结素样产物,由于巨噬细胞对这种产物敏感,于是在杀灭细菌的同时,巨噬细胞亦死亡。这样,在结核病灶中,有巨噬细胞的不断进入和不断死亡,而且进入的巨噬细胞加速激活。当激活速度加快到使在巨噬细胞死亡前,就能杀死细胞内的结核杆菌,病灶即开始愈合。总之,在结核病的免疫过程中只有在T淋巴细胞和吞噬细胞正常的相互作用下,感染的结核杆菌才能被清除,二者功能的任何异常都能减低机体抵抗力而利于结核感染的扩散。

  3、变态反应与免疫的关系 自然感染结核杆菌和接种卡介苗(BCG)后,小儿可产生免疫力,同时出现变态反应,表现为结核杆菌素反应(OT或PPD)阳性。一般认为中等度的变态反应时动物的抵抗力最强;变态反应过弱时说明机体反应性差及细胞免疫功能低下;机体变态反应过于强烈,尤当病灶内结核杆菌量多和毒力大时,由于淋巴细胞毒和炎症因子的作用可加剧炎症反应及组织破坏和损伤。局部结核病灶发生干酪样坏死,可为结核菌播散创造条件,对机体不利。因此,强阳性结素反应的小儿在一定的不利条件下,每易发生活动性结核病。

  结核病固然是一种传染病,但感染后发病与否和易感性有关,疾病易感性又和个体遗传因素有关联。北京儿童医院1982年对101例结核病小儿(其中36例为结核性脑膜炎)作了组织相容性抗原(histocompatibilityantigen,HLA)分型,发现HLA-B35与结核病密切相关,其相对危险性达7.38,而小儿结核性脑膜炎相对危险性高达15.21,即具有HLABW35抗原的个体发生结核病的可能性比无此种抗原的个体大7倍多,发生结核性脑膜炎的可能性大15倍多。这一研究提示可能是有缺陷的免疫反应基因或疾病易感基因与BW35连锁,致T淋巴细胞及巨噬细胞的功能有碍,这些有关发病机理的推测有待于进一步研究及阐明。

  结核杆菌侵入人体后,在组织中引起特异性与非特异性的组织反应。结核性炎症的基本组织改变为渗出、增殖与变质。在渗出性改变中渗出物系由炎症细胞、浆液与纤维蛋白所组成,单核细胞与纤维蛋白是其中主要成分。增殖性改变以结核结节及结核性肉芽肿为主,渗出及变质次之,上皮样细胞结节的形成及朗罕巨细胞的存在是结核性炎症的主要特征。在变质过程中其特征改变则是干酪样坏死,常出现在渗出性病变中。结核性炎症的良好结局是吸收、纤维化、钙化与骨化。

  1、原发综合征(primary complex) 病菌由呼吸道传入肺部后,在肺泡内产生初染病灶,其部位大都在肺上叶的下部,尤以右侧为多见,靠近胸膜。病灶多1个,偶可有2个或多个。原发病灶初呈脱屑性肺炎或纤维蛋白性肺炎的表现,中心有干酪样坏死,继之增殖性结核结节出现于其周边,而后病灶周围有纤维包膜形成。病菌随病灶周围的淋巴管侵入肺门淋巴结。干酪化淋巴结往往数个粘连,紧贴于支气管壁。总之,原发综合征由四个部分组成(图20-1),即:①肺部初染病灶;②支气管淋巴结结核;③引导初染病灶至淋巴结之间的淋巴管炎;④初染病灶邻近的胸膜炎。原发综合征不仅见于肺部,也可在肠部、咽部、皮肤等处发生。

鉴别诊断

  小儿肺炎和小儿肺结核,同属肺部疾患。而小儿肺炎是儿科临床肺系疾患中最常见的病证。当患儿发热、咳嗽、胸部透视有阴影时,就应慎重考虑是肺炎还是肺结核,如果不认真仔细分析,可致误诊而延误治疗,给病人造成很大的损失。两者怎样进行鉴别,现分述如下:

  (1)支气管肺炎在X线显示肺门纹理增重时,应与肺门淋巴结结核进行鉴别。①先从症状上鉴别:支气管肺炎大部分起病急,有高热,咳嗽、咯痰、喘促。肺门淋巴结核一般无症状,当淋巴结肿大到一定程度压迫支气管时才发生咳嗽症状。②支气管肺炎的重要体征是两肺有干湿性罗音,而肺门淋巴结核则缺乏肺部体征。③血象特点:细菌性肺炎白细胞总数高,中性粒细胞增高;病毒性肺炎白细胞总数不高,中性细胞不高,淋巴细胞增高。而当感染结核时,单核细胞增多,相对淋巴细胞减少。④胸透时两者都有肺纹理增重。支气管肺炎时,炎症由支气管扩散,所以,肺纹理增重且很快肺野出现斑点状阴影,由肺门向外播散。肺门淋巴结结核时,肺门附近的肿大淋巴结及淋巴结周围炎形成肺门影增深,但肺野无病灶。故及时作胸透复查有助于鉴别。

  (2)浸润性肺结核与支原体肺炎鉴别。支原体肺炎由支原体引起,症状轻重不一,大多数无症状。当支原体肺炎仅有低热、干咳及肺部有片状阴影时,容易与浸润性肺结核混淆 ,故应鉴别。①X线检查:支原体肺炎的肺部浸润是从肺门延至肺野,有时很轻有时却弥漫较广,尤以肺中下叶为常见,少数为大叶性阴影。往往一处已消散而它处又有新的浸润发生。浸润型肺结核病多发生在两肺尖或上部呈毛玻璃样的边缘模糊阴影。②支原体肺炎体征轻微而X线常有显著病变,这是它的特征之一。③支原体肺炎病程约2~3周,可不治自愈,但常有复发。而结核性浸润病变吸收较缓慢,必须要及时用抗结核药物治疗。④冷凝集试验,在支原体肺炎发病2周后为阳性(1∶32以上),结核则为阴性。必要时需作结核菌素试验来进行鉴别。

  小儿肺炎和肺结核,虽都属肺系疾病,但肺炎起病急而病程短;结核大多起病缓慢,而病程长。误诊常易发生在早期,除认真观察及掌握病史、症状、体征外,及时做胸透及血象检查有助于两者的鉴别诊断。

预防保健

  解放前,结核病在我国蔓延极广,是我国最主要的慢性传染病之一,也是危害儿童健康和生命的严重疾病。近10~20年来虽然结核病的流行情况有了明显好转,但仍是广泛流行的慢性传染病。儿童结核病感染率、患病率和死亡率都明显下降。如北京市城区初生至14岁小儿的结核病死亡率,自1949年的151.2/10万至近10多年已降低到零。小学生患病率自50年代的2%左右降低到80年代的0.4‰,中学生患病率从50年代的5%降为80年代的2‰,全国各地发展不平衡,有地区下降不满意。1990年全国流行病调查资料表明,7岁儿童感染率为6.6%,年感染率为0.97‰,在世界上仍属高感染水平。

  结核病的易感者主要为小儿,小儿结核病的传染源主要是成人患者,尤其是家庭内传染极为重要,接触活动性肺结核病人的小儿的结核病感染率、发病率与患病率都较一般小儿显著为高。北京儿童医院1962~1965年调查接触小儿患病率高达6.5%,比一般同年龄小儿高出40倍左右。因此防止结核病人接触儿童对小儿结核病的防治有重要意义。

  小儿时期初染结核病易形成血行播散和结核性脑膜炎。对小儿原发性肺结核早期发现和早期治疗对进一步降低结核病死亡率有重要意义。

  小儿初染结核病是成年期续发结核病的主要来源,因此要控制和消灭结核病,必须十分重视小儿结核病的防治。

  近10年来由于AIDS病的出现及流行,在一些结核病早已得到控制的发达国家如美国,近几年来结核病已出现回升趋势,引起了全世界的关注。目前结核杆菌和非典型分支杆菌已成为HIV感染者重要机会性感染之一。HIV与结核感染互呈不良影响:HIV可使潜在结核病发病和恶化致使结核病成为HIV感染后-早期合并的疾病。反之,结核又可加促AIDS的进展和死亡(多死于卡氏肺囊虫肺炎、细菌性肺炎或全身衰竭而少数死于结核)。

  1、加强初级保健 要依靠城乡基层医疗网的力量,充分发挥各级医生包括农村医生的作用。临床证明,结核的发病与小儿的健康状况和生活环境有密切关系,应注意合理的营养、良好的卫生习惯,以及对麻疹、百日咳的预防等措施。

  2、发现病例及早防治 早期发现是患儿早期治疗的先决条件。定期作体格检查以早期发现疾病。接触活动性肺结核患者的小儿,其感染率、发病率与患病率都较一般小儿显著为高。根据北京儿童医院1962~1965年调查,接触儿童患病率为6.5%,而同时期集体儿童的患病率为0.15%。又根据对活动性肺结核接触儿平均13年随访观察,其累积患病率为6%。因此通过接触者检查小儿有无结核感染或患病是早期发现结核病的一个重要途径。其次,在OT反应呈强阳性的小儿中要特别注意做早期发现工作。结核病虽是一种慢性而极顽固的传染病,但如能及早诊疗,认真随访,是完全可以痊愈的。

  3、进行宣教,重视隔离 进行广泛卫生宣教工作,使群众对结核病有正确的认识。作好结核病人家庭的消毒隔离工作,保护小儿使不受传染。集体机构,如托儿所、幼儿园及小学校的保育员及教师应定期检查有无结核病,一旦发现活动性病人应离开工作岗位并彻底积极进行治疗。家庭内雇用保姆或聘请补习教师,应先进行胸部X线透视,保证无结核病。此外注意其他预防措施,如乳牛的管理、乳品消毒、婚前检查、孕期检查、宣传不随地吐痰等。

  4、卡介苗(BCG)接种1908年卡氏(Callmette)和介氏(Guérin)二人应用牛型结核杆菌,在5%甘油胆汁马铃薯培养基上,经过13年230余代的反复培养,病菌失去致病的性能,然后制成菌苗(卡介苗,BCG),接种到人体,使受种者产生对结核病的免疫力。据报道BCG有效保护力为14%~80%。BCG自1921年开始应用至今已有70余年,经验证明,BCG接种可以降低结核病的患病率和死亡率。我国解放后才普遍推行BCG接种,效果卓著。今将3种接种方法分述于下。

  (1)皮内法:结核菌素试验阴性者用0.1ml BCG(内含菌量0.05~0.075mg)在左臂三角肌下端外缘皮内注射(切忌皮下注射)。2个月内的新生儿无结核病接触史者可免作结素试验。接种后6周内应避免小儿与结核病患者接触,以防在未产生免疫力前遭受传染的危险。接种BCG后3~4周,接种处可发生坚实的红色丘疹,逐渐形成小脓疱或小溃疡,逐渐干枯结痂,至1~2月后可愈合。反应较重的丘疹中心可有坏死,局部淋巴结可发生寒性脓肿,破溃后形成较深溃疡,愈合较慢。

  (2)皮上划痕法:用每1ml内含菌量50~75mg的BCG一滴滴在左臂三角肌外缘下端,在皮上划一个各长1~1.5cm的"井"字划痕,以不出血而呈红痕为宜,划后将菌苗在划痕处轻轻涂匀。待菌苗干后(10分钟左右)再穿衣袖,此法操作简便,易于普及推广,局部反应轻,淋巴结反应较少。

  (3)口服法:只限于出生后2个月以内的婴儿。卡氏最初发明BCG,即采用新生儿口服法,因为新生儿肠粘膜组织尚未完全发育,BCG容易通过而进入肠系膜淋巴系统而发生免疫力。BCG口服法现已很少应用。

  以上三种方法以皮内法和口服法阳转率较高,前者约65.7%~92.8%,后者约88.8%~94.5%;皮上划痕法阳转率较低,约51.3%~81.5%。皮内法阳性持续时间较皮上划痕法为长。除2个月以内的婴儿外,接种前应先做皮内结素试验(一般用5个结核菌素单位)。

  BCG接种的禁忌证:阳性结核菌素反应、发热、腹泻、注射局部有湿疹或有全身性皮肤病,急性传染病后1个月内,有过敏性疾患,患严重肝、肾、心脏病及早产儿、低体重新生儿及产伤儿等均不宜接种。免疫缺陷患儿可并发致死性播散性卡介苗病,尤应禁种。

  BCG是减毒活菌,有效期很短,在制造后2周内使用有效,且应保存在冷暗处(2~8℃)。

  (4)复种:接种BCG后免疫力可持续数年,在初种后宜每隔3~4年复种一次(当结素试验转为阴性时)。近有趋势延展到每隔6~7年复种一次。一般在成年后不需复种。

  5、化学预防 即服用异烟肼预防结核病,在下列情况可考虑:①接触开放性肺结核父母的婴幼儿;②新近结素反应由阴性变为阳性的自然感染儿;③结素呈强阳性反应的婴幼儿和学龄前儿童;④结素阳性并有早期结核中毒症状,但肺部X线检查尚属正常的小儿;⑤结素阳性反应,而同时因其他疾病需用肾上腺皮质激素治疗者;⑥结素阳性反应的小儿患麻疹和百日咳后。预防剂量10mg/(kg·d),疗程6月~1年。化学预防可达到三种效果:①预防儿童活动性结核病;②预防青春期结核病复燃;③预防肺外结核病发生。

护理
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治疗

  在确定治疗原则和选择疗法之前,应确定肺结核病的类型和现阶段病灶进展及活动情况,并检查肺以外身体其他部位有无活动性结核病的存在。在治疗过程中应定期复查随访。小儿结核病程中宜避免并发各种传染病,尤其以防治麻疹和百日咳为最重要。

  儿童结核病的治疗有下列主要方法:

  1、全身疗法 在全身疗法的基础上充分调动小儿身体抗病的能力,使特效的抗结核药物更好地发挥抗菌作用。首先应注意合理的营养和休息,选用富含蛋白质和维生素的食物,其中以维生素A及C尤为重要。患儿应居住在空气流通、阳光充足的室内。严重的结核病型有发热等中毒症状及高度衰弱者应卧床休息。病情较轻者,可根据具体情况作适当的室内、室外活动。

  2、抗结核化学药物治疗(简称化疗)自从1944年发现链霉素及异烟肼于1950年合成和广泛使用以后,化疗已取得了重大进展,使结核病人的疗效大大提高。到目前为止,较常用的抗结核药物有12种,其中属抗生素者6种即链霉素、卡那霉素、卷须霉素、紫霉素、环丝氨酸及利福平,前4种为注射用;属化学制剂6种即异烟肼、对氨基水杨酸钠、1314-TH和1321-TH、乙胺丁醇、吡嗪酰胺及氨硫脲。

  (1)抗结核药物的抗菌作用:取决于以下因素。

  1)病变中结核杆菌的的代谢状态:病变中结核杆菌群可分为两大类:繁殖菌(dividing bacilli)指代谢旺盛、繁殖活跃的结核杆菌,能被杀菌药如异烟肼、利福平及链霉素杀死。持存菌或顽固菌(Persisting bacilli)包括两种菌群即闭合式干酪病灶内代谢缓慢偶尔代谢突然旺盛分裂繁殖的结核杆菌和巨噬细胞内酸性环境中繁殖受抑制的结核杆菌,对前者利福平和异烟肼有杀菌作用,对后者吡嗪酰胺有特效。

  2)药物浓度:一般认为抗结核药物浓度达到试管内最小抑菌浓度(MIC)的10倍以上时才能起到杀菌作用。如在10倍以下则只能起到抑菌作用。

  由于异烟肼及利福平有较强的渗透力,在细胞内、外浓度都可达到MIC10倍以上。两药对细胞内外生长繁殖的细菌都可杀死,而且对干酪病灶内代谢缓慢的细菌也有一定的灭菌作用,故称为全杀菌药。链霉素在细胞外浓度可达MIC10倍以上,同时细胞外环境呈中性或偏碱时,适于链霉素发挥作用。所以链霉素可杀死细胞外繁殖活跃的细菌。而吡嗪酰胺在细胞内浓度可达MIC10倍以上,细胞内环境偏酸时适于其发挥作用,所以吡嗪酰胺能对细胞内细菌起杀菌作用。此二者称作半杀菌药。其他药物属抑菌药,在细胞内外都不能达到MIC的10倍,它们只能抑制结核菌生长而不能杀死,主要靠机体免疫力发挥作用,缓慢地将结核杆菌清除。

  (2)抗结核药物的分类:1975年第13届国际防痨会议根据下列4点:①用药后血浓度与该药最小抑菌浓度的比值;②野生分支杆菌群中耐药菌(自然耐药变异)率;③药物的治疗剂量与产生毒性反应剂量的比值;④病人对药物的耐受程度,将抗结核药物按优劣顺序分为甲、乙、丙3类:

  甲类药物:有异烟肼及利福平。

  乙类药物:有链霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、卡那霉毒、乙硫异烟胺、环丝氨酸、紫霉素和卷须霉素。

  丙类药物:有对氨基水杨酸钠和氨硫脲。

  由临床经验证明,小儿结核病化学疗法的效果良好。根据药物的疗效及毒性反应大小,对抗结核药物的评价如下:①一等一级,为异烟肼和利福平;一等二级,为链霉素、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺和乙胺丁醇。②二等,为对氨基水杨酸钠、卡那霉素、卷须霉素、紫霉素及环丝氨酸。③三等为氨硫脲。

  (3)化学疗法治疗原则:

  1)早期治疗:可将生长繁殖活跃的结核杆菌一举消灭,且病变组织易于修复,不留任何后遗症。

  2)足够剂量:可发挥最大限度的杀菌或抑菌作用,又使患儿能够耐受。

  3)规律用药:不让已被抑制的结核杆菌再度活跃繁殖,且可防止耐药菌的产生。

  4)足够疗程:坚持足够长的疗程才可消灭顽固菌,防止恶化及复发。

  5)联合用药:目的在于防止结核杆菌产生耐药性。必须选用有协同作用的药物。

  6)分段治疗:不论传统疗程(一般12~24月)或短程疗法(6~9月)均可分为强化阶段和巩固阶段。

  (4)主要的抗结核药物:

  1)异烟肼(isonicotinyl hydrazide,rimifon,INH):具有杀菌力强,剂量小,毒性小,口服方便,能长期服用及价廉等优点,为小儿结核病的首选药物。INH最低抑菌浓度为0.02~0.05μg/ml。人体中的有效血浓度为0.3~0.6μg/ml。对细胞外生长繁殖活跃的结核杆菌和干酪性病灶内代谢缓慢的顽固菌均有杀菌作用。利用14C标记的INH测定证明药物可在肺、肝、脾、肾、脑、胃肠道、肌肉、皮肤、唾液、乳汁、胸水和脑脊液中出现,在肺组织内较血浆内浓度高且持久,并能渗透到干酪性病灶中。在正常脑脊液中其浓度仅为血中浓度的1/5,但在患结核性脑膜炎时1次口服INH3~5mg/kg,1~2小时后血高峰浓度可达5μg/ml,脑脊液浓度与血浆中相仿。24小时内约有70%从尿中排出。由于INH在人体通过肝脏的乙酰化而灭活,可按其灭活的速度分为快灭活型(快代谢型)、中型及慢型。小儿多属快型,年龄愈小快型愈多见。一般说来,较大儿童可用10~15mg/(kg·d),婴幼儿可用15~20mg/(kg·d),疗程1~2年。全日量一次顿服,目前认为顿服造成较短时间的高峰浓度比分次服药在较长时间内维持较低浓度的效果更好。INH与对氨基水杨酸(PAS)合用,后者和INH在肝中竞争乙酰化,从而提高INH血浓度,且毒性反应较轻,主要是对神经系统的兴奋作用如腱反射亢进、肌肉颤搐、失眠、不安、头晕、精神过敏等,有时可发生较重的精神症状、周围神经炎、抽搐及诱发癫痫。偶能引起心悸、便秘、血尿、尿潴留、肝功能障碍甚至黄疸等,异烟肼是短程化疗主要药物。

  2)利福平(rifampicin,RFP):为半合成的抗生素,于1966年开始试用于临床,公认为耐药菌感染的最好药物。最低抑菌浓度为0.01~0.5μg/ml。利福平和INH及乙胺丁醇有协同作用而且可延缓耐药性的产生。利福平不但对细胞内、外生长繁殖的结核菌都有杀菌作用,而且对代谢缓慢的细胞内结核菌也有杀灭作用。因此是短程化疗的首选药物。利福平对金黄色葡萄球菌、链球菌、脑膜炎双球菌、大肠杆菌及一些病毒均有一定的抑制作用。由胃肠道吸收迅速,口服后2小时内高峰浓度达6~7μg/ml,在组织中分布广泛,在肝、肾、肺、软组织有较高浓度。主要由胆汁排入肠,未变化的利福平重吸收入肝肠循环,而使血中持久地保持较高浓度,可达8~12小时之久。甚至12~24小时仍有抑菌作用。脑脊液浓度相当于血浓度的20%左右。利福平及其代谢产物呈桔红色,因而尿、眼泪和汗液可呈桔红色。剂量10~15mg/(kg·d),清晨空腹1次口服,疗程6~12月。和INH合用时剂量宜偏小,不超过10mg/(kg·d),副作用表现为胃肠道障碍及肝功能损害,尤以并用较大剂量INH时更常见。北京儿童医院观察55例结核性脑膜炎患儿合用INH及利福平治疗,约40%有转氨酶升高,有7%合并黄疸,但属可逆性。其他副作用有血液系统改变,如白细胞减少、血小板减少、溶血性贫血、嗜酸细胞增多、皮疹;偶见中枢神经系统障碍、肾功能衰竭、急性胰腺炎、过敏性休克等。大剂量间歇疗法可引起流感样反应。

  3)链霉素(streptomycin,SM):在体内和体外都有明显的抑制结核杆菌生长的作用,最低抑菌浓度为0.5~8μg/ml。高浓度时有杀菌作用。不易穿过细胞膜和不能在细胞内酸性环境起作用,只能杀死细胞外如浸润灶和空洞内的结核菌,故称半杀菌药。最适用于急性粟粒结核和浸润性或空洞型肺结核,其渗透能力差,虽能渗透入结核性脑膜炎患儿的脑脊液中,但不能达到发生疗效的浓度。肌内注射1小时后血液浓度达最高峰,一次剂量15mg/kg致高峰浓度为40μg/ml。血中半衰期约5小时。可渗入胸膜及腹膜腔。剂量20~30mg/(kg·d),不超过0.75g/d,每天1次肌内注射,1~2月后改为隔日1次。疗程按病型及发展情况而定,一般为2~3个月,又可静脉点滴,剂量10~20mg/(kg·d),加于5%葡萄糖液中,用于严重血行播散患儿。为延缓耐药性的产生和促进协同作用,常与INH、RFP或PAS合并使用。链霉素毒性主要是对第8颅神经的损害而引起耳聋、晕眩、恶心等症状。其次有口唇及四肢麻木、皮疹、血中嗜酸粒细胞增多等。此外尚可有肾损害、中性白细胞减少、口炎、发热、共济失调等,但不多见。

  4)吡嗪酰胺(pyrazinamidum,PZA):在酸性环境中抑菌作用强,如在pH5.5的培养基中最低抑菌浓度为20μg/ml,而在中性及碱性培养基中没有抑制作用。在细胞内为酸性环境,本药可达10倍最低抑菌浓度以上的浓度,故能杀死细胞内结核杆菌。细胞内结核杆菌常为日后复发之根源,吡嗪酰胺能杀灭细胞内持存菌,因此近年来在治疗中的地位大大提高。口服后吸收良好,2小时后达高峰浓度,剂量20~25mg/(kg·d)时血浓度约为30~50μg/ml。可广泛地分布于全身,也容易渗透入脑脊液。经肾脏排泄。单独用容易产生耐药性。临床上可用于耐第一线药物的病人。剂量20~30mg/(kg·d),分3~4次口服,疗程3~6月。是短程化疗的主要药物之一。毒性反应主要为肝脏损害,此外可见食欲减退及胃肠不适、血清尿酸增高和关节疼痛,偶可见发热、皮疹及感觉过敏等反应。目前认为上述剂量与INH和RFP合用2个月不会致肝毒性反应增加。

  5)乙硫异烟胺(ethionamidum,1314TH):是INH的衍生物,体外最低抑菌浓度为1~5μg/ml。口服易吸收,口服0.5g3小时后血中浓度可达7μg/ml,较易渗透到脑脊液中。剂量10~15mg/(kg·d),分2~3次口服,疗程3~6个月。副作用主要是胃肠道反应,表现为恶心、呕吐及食欲减退。此外可有肝功能损害,周围神经炎、痤疮、口炎等。丙硫异烟胺1321-TH疗效相似,但胃肠道反应较轻。

  6)乙胺丁醇(ethambutol,EB):体外最低抑菌浓度1~5μg/ml,对某些非典型抗酸杆菌亦有抑菌效果。口服一次剂量15mg/kg后2~4小时血高峰浓度达4μg/ml,血中半衰期约4小时。正常情况下渗入脑脊液量不多。但脑膜炎时脑脊液中药物浓度有所增高,但口服25mg/kg一剂量后不过1~2μg/ml左右。主要由尿排泄。剂量为15~25mg/(kg·d),分2次口服,疗程1/2~1年。多与RFP、INH、SM、PZA合用。因属抑菌药故不单独使用,而多用来延缓耐药的产生。毒性较轻,与剂量有关。过去剂量为40~50mg/(kg·d)时发现副作用多且严重,后减量为15~25mg/(kg·d)副作用显著减少。毒性反应主要为视神经损伤,表现为球后视神经炎,视力障碍,对红、绿颜色分辨能力减退,视野缩小,停药后可恢复。其他副作用有胃肠道障碍,偶可引起过敏反应及肝功损害。治疗期间应定期检查视野和视力。

  7)对氨基水杨酸钠(para-aminosalicylicaeid,PAS):无杀菌作用,只能抑制结核杆菌生长且抑菌能力低。抑菌浓度一般为1~10μg/ml。主要为与INH或链霉素合并使用以延缓耐药性的产生和增强疗效。剂量约150~200mg/(kg·d),每天总量不超过8g,分3~4次饭后半小时服。疗程一般为6个月。此外,又可静脉滴注,剂量2~8g/d,用新鲜溶液缓慢滴入。药物反应多属于胃肠道症状,如恶心、呕吐、食欲减退、腹胀和腹泻等,有时可见皮疹。其他毒性反应如肾脏刺激症状、造血系统障碍、肝肿大、黄疸、甲状腺肿大、嗜酸细胞性肺炎、多发性神经根炎等,都属罕见。近年来PAS已被乙胺丁醇代替。

  8)卡那霉素(kanamycin,KM):最低抑菌浓度为2~25μg/ml。疗效不如SM,但耐SM的结核杆菌对卡那霉素仍敏感,因此对SM耐药患儿可换用卡那霉素。本药可渗透到胸水中,而进入正常脑脊液中甚少。只有当脑膜有炎症时,脑脊液中药物浓度可较正常时提高1倍。剂量15mg/(kg·d),1次肌注,疗程1~2月。副作用约为SM的2倍。主要为对第8颅神经损害,可出现听力减退以至耳聋。对肾脏亦有一定损害,表现在尿中出现蛋白及管型。静脉滴注可引起血栓性静脉炎,故慎用。

  9)氨硫脲(thiacetazonum,TB1):最低抑菌浓度为1μg/ml。氨硫脲对淋巴结核及粘膜损害如喉结核、支气管结核、肠结核及膀胱结核效果较好。不适用于粟粒结核、结核性脑膜炎等重症病人。近年来国外对此药有重新评价,大量报导指出,如用量适当,毒性并非很大,且价格低廉。剂量宜偏小,尤其在开始时,如无任何反应可逐渐加量至2mg/(kg·d)。小儿全天剂量多不超过75mg,疗程3~6月,副作用有食欲不振、恶心、呕吐及肝肾功能损害。较重的副作用为造血系统反应,如粒性白细胞减少、紫癜、溶血性贫血等。此外偶见过敏反应如皮疹及剥脱性皮炎等。

  10)环丝氨酸(cycloserinum):最低抑菌浓度为3~10μg/ml,耐药性产生较慢为其优点,口服吸收良好,在血液中浓度较高,持续时间较长,可广泛分布于全身组织及体液、脑脊液中,浓度与血浓度近似。可与INH合用,由于本药有效剂量与中毒剂量甚接近,副作用较大,而较少应用。剂量10mg/(kg·d),分2次口服,全天最大量不超过0.5g。副作用主要以中枢神经系统损害症状为主,表现为头晕、头痛、嗜睡、兴奋、失眠、震颤、精神抑郁、记忆力减退,甚至惊厥及精神失常,故有癫痫及精神病史者禁忌使用。儿科较少用。

  11)紫霉素(viomycin):抑菌浓度为2~10μg/ml。单用本药产生耐药性快,紫霉素肌注后可分布于全身组织及体液,脑脊液及胸、腹水中浓度可接近血浓度。剂量10~20mg/(kg·d)。1日量不超过0.5g,肌内注射每日或隔日注射1次,或30mg/kg每周注射2次。毒性较大,常见第8颅神经损害,表现为眩晕及听力减退。肾损害表现为尿中出现蛋白及管型。其他有发热、皮疹、嗜酸性细胞增多、电解质紊乱等。儿科极少应用。

  12)卷须霉素(capreomycin):最低抑菌浓度为1~8μg/ml。和卡那霉素、紫霉素间有交叉耐药性。肌注后吸收较快,约1~2小时达血液高峰浓度,并可分布于全身组织。剂量15mg/(kg·d),肌注,1日1次,2月后改为1周2次,疗程2~4月。副作用为听力障碍、耳鸣、肾损害、嗜酸细胞增多、发热及皮疹等。其副作用表现种类和严重程度以及发生频率大致与SM同。本药在小儿极少应用。

  任何年龄的小儿当有活动性结核病变时,均须用抗痨药物治疗。虽有不少患儿在治疗过程中出现病灶扩大现象,但症状并不加重,不能作为停止治疗的指征。

并发症

  1、咯血

  咯血是肺结核最常见的并发症,发生率为20%~90%。咯血量可多少不等,大咯血者常并发吸入性肺炎、肺不张、结核支气管播散、失血性休克,甚至窒息等严重合并症。结核咯血多因存在渗出性或空洞性病变,或支气管结核及局部结核病变引起支气管变形、扭曲和扩张所致。

  [处理]绝大多数情况下,咯血常表明结核病灶有活动、进展,因此合并咯血的结核病人均应及时到医院就诊,进行正规抗结核治疗。对于中、大量咯血者应同时积极止血治疗,保持气道通畅,防止窒息和失血性休克发生。

  2、自发性气胸

  肺结核病人自发性气胸发生率约为1.4%,病人常有突发胸痛、咳嗽、呼吸困难和紫绀等表现。气胸多见于下列情况:胸膜下病灶或空洞破入胸腔;结核病灶纤维化或瘢痕化导致肺气肿或肺大疱破裂;粟粒型肺结核引起间质性肺气肿性肺大疱破裂。

  [处理]对单纯性气胸,且临床无明显症状者可采取卧床休息、高流量氧疗等保守疗法。对张力性、交通性气胸及单纯性气胸2周以上未愈合者,常需进行胸腔闭式引流。若经持续闭式引流1周以上破口仍未愈合者或合并有胸腔积液、脓胸者,则应采用间断负压吸引或持续恒定负压吸引。

  3、慢性肺源性心脏病

  重症肺结核患者由于肺组织广泛破坏,导致肺通气和换气功能障碍,晚期可并发肺动脉高压和肺心病。病人常出现发绀、心悸、气促、双下肢浮肿等表现。

  [处理]因慢性肺心病的治疗难度较大,因此应积极控制肺结核病变,防止病情的进一步恶化,延缓心脏受累。对肺结核已经并发肺心病的病人,一定要及时住院治疗。

  4、继发肺部感染

  肺结核空洞(尤其纤维空洞)、胸膜肥厚、结核纤维病变引起支气管扩张、肺不张及支气管结核致气道阻塞,是造成肺结核继发其他细菌感染的病理基础。感染病原菌以G—杆菌多见,且由于长期使用抗生素可继发真菌感染,因此常表现为混合性感染。

  [处理]继发感染时应针对不同病原菌,采用相应抗生素或抗真菌药物治疗。

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