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食管癌
疾病别名 :
所属部位 :颈部
就诊科室 :肿瘤科,消化科,外科,内科
(点击图标展开详细内容)
疾病简介
    食管癌是(esophageal carcinoma)人类常见的恶性肿瘤占所有恶性肿瘤的2%占食管肿瘤的90%以上,在全部恶性肿瘤死亡回顾调查中仅次于胃癌而居第2位据估计全世界每年大约有20万人死于食管癌,我国是食管癌高发区,是对人民的生命和健康危害极大的最常见的恶性肿瘤之一发病年龄多在40岁以上,男性多于女性。但近年来40岁以下发病者有增长趋势食管癌的发生与亚硝胺慢性刺激炎症与创伤遗传因素以及饮水粮食和蔬菜中的微量元素含量有关但确切原因不甚明了,有待研究探讨。
症状体征

  早期食管癌局限于食管的黏膜层或黏膜下层,在发病初期并无特异性的临床症状或无任何症状。有的病人可能有一些隐伏性的或者非特异性的症状,如胸骨后不适、消化不良或一过性的吞咽不畅,或者由于肿瘤引起食管的局部痉挛,病人可以表现为定期的或周期性的食管梗阻症状。

  1.早期食管癌 早期食管癌症状多不明显,且多间断发生,易被忽视。据黄国俊和吴英恺(1984)对我国河南省食管癌高发区经食管拉网细胞学普查中发现的早期食管癌病人的回顾性分析,这些病人的主要临床症状为胸骨后不适或疼痛,或自觉有摩擦感,有的病人上腹部有“胃灼热”感、针刺样或牵拉摩擦样疼痛,尤其是进食粗糙、过热或有刺激性的食物时为显著。或者进食时觉得吞咽过程变得比较缓慢等。多是因局部病灶刺激食管蠕动异常或痉挛,或因局部炎症、糜烂、表浅溃疡、肿瘤浸润所致,常反复出现,间歇期可无症状,可持续几年时间。其他少见症状有胸骨后闷胀,咽部干燥发紧等。约3%~8%的病例可无任何感觉。约90%的早期食管癌病人有上述症状。据Bains和Shields(2001)报道,经其确诊的早期食管癌病人的惟一症状是吞咽食物时感到疼痛,但绝大多数病人对此未加注意,直到出现进行性吞咽困难时才就诊。为了早期发现食管癌,必须熟悉食管癌的早期症状,并不失时机地进行相应的辅助检查,以进一步明确诊断。

  (1)食管内异物感:异物感的部位多与食管病变相一致,随着病情的发展,相继出现咽下食物哽噎感,甚至疼痛等症状。产生这一症状的原因,可能是由于食管病变处黏膜充血肿胀,致食管黏膜下神经丛的刺激阈降低所致。

  (2)食物通过缓慢和停滞感:咽下食物后,食物下行缓慢,并有停滞感觉。发生部位以食管上、中段者较多,开始往往轻微,逐渐加重,并伴发其他症状。其机理可能主要为功能性改变,也可能是由于食管癌“癌变野”较广,食管黏膜伴有程度不同的慢性炎症所致。

  (3)胸骨后疼痛、闷胀不适或咽下痛:疼痛的性质可呈烧灼样、针刺样或牵拉摩擦样疼痛。初始阶段症状较轻微,且只是间断出现,每次持续时间可能很短,用药物治疗可能缓解。以后症状加重,反复发作,持续时间延长。

  (4)咽部干燥与紧缩感:可能由于食管病变反向地引起咽食管括约肌收缩,而产生的一种异常感觉。

  (5)剑突下或上腹部疼痛:表现为持续性隐痛或烧灼样刺痛,多在咽下食物时出现,食后减弱或消失,与病变部位不一致。可能是由于病变致食管运动功能不协调,贲门部括约肌发生强烈的痉挛性收缩所引起。

  2.中晚期食管癌 中晚期食管癌症状较典型,诊断多不甚困难。当肿瘤累及食管壁的全层并侵犯食管周围的组织结构或者器官时,病人在临床上出现一系列与此有关的相应晚期症状和体征,提示食管癌已经发展到难以根治的阶段。其临床症状和体征主要有:

  (1)咽下困难:吞咽困难是进展期食管癌的主要症状,也是最常见的主诉,约90%的病人有这一症状,是食管癌最突出的症状。食管是一个具有扩张功能的肌性管状器官,只有在肿瘤侵犯局部食管内径或周径的大部后,病人才出现食管梗阻症状,即吞咽困难。由于食管壁具有良好的弹性及扩张能力,在癌未累及食管全周一半以上时,吞咽困难症状尚不显著。咽下困难的程度与病理类型有关,缩窄型和髓质型较其他型为严重。约10%的病例症状或初发症状不是咽下困难者约占20%~40%,而造成食管癌的诊断延误。许多病人自觉吞咽困难时,便下意识地改变原有的饮食习惯,在吃肉块或硬食时将其仔细咀嚼后再吞咽,有时在饮水或喝汤后再将所吃的食物比较顺利地吞入到胃内,有的病人则改吃流质或半流质饮食。病人因吞咽困难而就诊时,症状往往持续了6~8个月左右,有的更长。咽下困难系食管肿瘤的机械性梗阻,或者是支配吞咽功能的神经肌肉发生病变和功能失常所致。

  80%以上食管癌病人的主要临床表现是吞咽困难。吞咽困难有时表现为进食时感到胸骨后有轻微的不适,往往呈一过性,此后数周或数月不再出现这种症状;有的病人表现为吞咽疼痛甚至食管腔完全梗阻。典型的临床症状则是进行性吞咽困难,表明肿瘤堵塞食管腔;肿瘤侵犯局部食管壁周径的2/3以上造成食管腔狭窄时也出现这一典型症状,但也有例外情况。起初,吞咽困难呈间歇性,但很快转为持续性。开始时病人进食固体食物时感到下咽困难,继而吃软食也有吞咽困难,最后吃流质食物感到下咽困难。食管腔严重梗阻的病人有时喝水都有困难。

  据吴英恺和黄国俊(1974)观察,进展期食管癌病人吞咽困难的严重程度及其发展与肿瘤的大体病理类型和其他局部变化有关:缩窄型咽下困难最明显而持续;溃疡型可能不出现明显的咽下困难;髓质型、蕈伞型或腔内型多有较重的咽下困难。有时因癌组织坏死脱落,咽下困难症状有可能暂时缓解。

  ①缩窄型食管癌病人的吞咽困难症状最为明显和典型。

  ②溃疡型食管癌病人多无显著的吞咽困难,即使病程从进展期发展到晚期,病人也不一定有显著的下咽困难。

  ③蕈伞型食管癌在肿瘤完全堵塞食管腔或者堵塞食管腔的大部之前,进食困难症状亦不明显。

  ④髓质型食管癌病人多数有较为严重的进食下咽困难症状,有时,因癌组织缺血坏死脱落,瘤体有所减小,下吞困难症状可暂时缓解,但不久后症状又复发。

  ⑤食管癌近端食管黏膜的充血水肿和炎症加重时下咽困难症状随之加重,减轻或消退时吞咽困难症状有所减轻。

  (2)疼痛:部分病人在吞咽食物时有咽下疼痛、胸骨后或肩胛间疼痛。根据肿瘤部位提示已有外侵引起食管周围炎、纵隔炎或食管深层溃疡所致。下胸段肿瘤引起的疼痛可以发生在剑突下或上腹部。若有持续性胸背痛多为癌肿侵犯及(或)压迫胸膜及脊神经所致。食管癌本身和炎症可反射性地引起食管腺和唾液腺分泌增加,经食管逆蠕动,可引起呛咳和肺炎。与早期癌出现的疼痛不同,有的程度较重且持久。性质为隐痛、灼痛或刺痛,每于饮食时加重。疼痛的部位常与病变部位相一致,多发生于溃疡型患者。

  持续性的胸背部疼痛多系肿瘤侵犯椎旁筋膜、主动脉而引起。肿瘤造成食管梗阻后梗阻部位以上的食管痉挛,或食管癌形成的癌性溃疡刺激以及食物通过癌肿部位时局部食管腔的扩张、食管壁肌层组织的收缩,病人多有胸痛或一过性的胸背部疼痛,有的病人诉有一过性的胸骨后疼痛,而且疼痛可向背部或颈部放散。这种疼痛症状比持续性的胸骨后不适或者上腹部疼痛更有临床意义,多反映癌肿在食管壁的侵袭已经达到相当严重的程度。一旦肿瘤侵及肋间神经、腹膜后神经,病人的胸背部疼痛往往呈持续性与较为剧烈的疼痛,有时难以忍受,影响病人的休息和睡眠。

  以疼痛为初发症状的病例占食管癌病人总数的10%左右。仔细分析疼痛的部位和性质,并结合有关食管癌的影像学检查资料,具有诊断和判断预后的意义。

  (3)声音嘶哑:当癌组织侵及或压迫喉返神经,发生声带麻痹,患者出现声音嘶哑、甚至失音,多见于食管上段癌累及左侧喉返神经,有时肿大的转移性淋巴结压迫喉返神经,病人有声嘶哑症状,进食时常因误吸而有呛咳,有时引起吸入性肺炎。喉镜检查可见患侧声带不能外展而居中线位,表明声带麻痹,一般受累的声带为左侧声带,偶尔为右侧。

  (4)呃逆:常常是食管癌本身、转移性纵隔淋巴结侵犯(压迫)膈神经并导致膈肌麻痹及其运动功能障碍的表现。

  (5)呕吐:常在吞咽困难加重时出现,初起每当哽噎时吐,以后每逢进食即吐,严重时不进食亦吐。呕吐物多是下咽不能通过之物,主要为潴留在食管狭窄部位上方的黏液和食物。

  (6)呼吸系统症状:误吸及肿瘤直接侵?犯气管和支气管,病人便出现咳嗽、呼吸困难及胸膜炎样胸痛。高位食管癌在吞咽液体时,由于食管病变使液体逆流入气管,可引起咳嗽和呼吸困难。此外,由于癌组织的侵犯,若肿瘤穿透气管和支气管、纵隔或纵隔内大血管,病人便表现有气管-食管瘘、急性纵隔炎甚至致命性的大出血。在气管隆突水平,左主支气管的前缘即与食管中段毗邻,要是食管中段癌穿透左主支气管,导致食管-气管,食管-支气管瘘及吸入性肺炎,可出现特征性的吞咽后呛咳。严重者可并发肺炎和肺脓肿,有的病人有咯血。

  (7)体重减轻:体重减轻是食管癌病人的第二个常见症状,据对大宗食管癌病例(1000例以上)的分析,约40%的病人有体重减轻,主要因吞咽困难、呕吐及疼痛有关,也与肿瘤本身引起的消耗有关。如病人有明显的消瘦与全身营养不良,多提示肿瘤已至晚期,也是恶病质的临床表现之一。

  据Galandiuk等(1986)、Launois等(1983)以及Isolauri等(1987)对经治的食管癌和贲门癌病人临床资料的分析,病人的主要临床症状及其发生率如下:①下咽困难:85.4%;②体重下降:60.9%;③疼痛:26.5%;④反胃:22.8%;⑤声音嘶哑:4.4%;⑥咳嗽:2.5%。其中以下咽困难、体重减轻和疼痛最为常见。在临床上,遇到主诉有下咽困难的病人,必须要警惕患有食管癌的可能,同时要选择简单、易行及可靠的诊断手段作出诊断。随着现代临床医学的发展,食管癌的诊断手段较多,但在临床上常用的诊断方法为胸部X线拍片检查、食管X线钡餐造影检查、内镜检查以及食管CT扫描等。

  食管癌的早期诊断十分重要,但此时往往缺乏明确的诊断依据,故应综合多方面的因素,对可疑病例争取早诊断早治疗。临床表现结合X线钡餐造影、脱落细胞学、内镜检查、胸部CT扫描、食管内镜超声检查较易诊断。临床实践时应该由简入繁顺序进行,前三项检查是必不可少的,特别是内镜检查,比X线检查在定位、定长度、发现第二个癌以及除外良性狭窄等方面具有优越性。对可疑病例均应作食管钡餐造影或双重对比造影。对临床已有症状或怀疑而未能明确诊断者,则应早作纤维食管镜检查。在直视下钳取多块活组织作病理组织学检查可帮助诊断。

  CT扫描、EUS等能判断食管癌的浸润层次,向外扩展深度以及有无纵隔、淋巴结或腹内脏器转移等,对有效地估计外科手术可能性有很大帮助。

  肿瘤的临床分期:

  我国常用的食管癌分期,根据临床症状、X线表现、手术所见和术后病理检查,于1976年全国食管癌工作会议上制订的标准(表5)。若无手术标本时,可根据X线所见分期。X线所见病变长度一般较手术所见偏长。

疾病病因

  (一)发病原因

  食管癌有高发区这一特点说明该地区具备其发生的条件,如存在强致癌物、促癌物,缺乏一些抗癌因素以及有遗传易感性等。但是各国各地研究结果很不一致,反映了食管癌的病因是多种多样的。西方学者多认为吸烟和饮酒是主要原因,在我国林县这个高发区,因为贫穷,居民饮酒才是近一、二十年的事。

  目前,食管癌的病因虽尚未完全明了,但近年来国内外对食管癌病因进行了多途径探索。从亚硝胺、营养、微量元素、真菌及病毒、遗传等多方面,多层次进行研究和探索,获得了很有意义的进展。一般认为食管癌的发生可能是多种因素综合作用的结果,与食管癌发病的有关因素如下:

  1.生活饮食习惯与食管慢性刺激

  (1)吸烟与食管癌:西方学者多认为吸烟可能是食管癌发生的主要因素。通过流行病学调查发现一些食管癌高发区居民吸烟相当普遍,一些地区居民不吸烟,食管癌则很少见。如Paymaster报道嗜好吸黑檀叶烟和咀嚼萎叶的印度穆斯林、基督教徒和印度教徒中,食管癌发病率高,而无此嗜好的拜火教徒中食管癌则很少见。故认为嗜烟可能是食管上段癌和中段癌发病率高的原因。但国内既往的流行病学调查却没有发现吸烟与食管癌发生存在密切联系。现在看来既往这些研究绝大部分来自食管癌局部高发区,且仅局限于农村人口。近年来我国学者同时对高发区、低发区以及城市、乡村食管癌进行了大量流行病学调查,多数仍认为吸烟可能也是我国食管癌发生不可忽视的促癌因素。许多研究表明烟草是一种致癌物质,其对人体的危害是多效应的,烟草中的致癌物质有可能随唾液或食物下咽到食管或吸收后作用于食管引起癌变。现已发现香烟的烟和焦油含有多种致癌物,如苯并α芘等多环芳烃、环氧化物、内酯、过氧化物及卤醚等,并且还含有多种亚硝基化合物如亚硝基吡咯烷、二甲基亚硝胺、亚硝基去甲烟碱或亚硝基新烟碱。此外烟雾中还有大量NO、NO2和烃类反应生成的烷类和烷氧自由基,这些成分可直接攻击细胞的脂肪、蛋白质和核酸等成分,造成细胞损伤,引起癌变。将烟草中几种化学物质分别加入饮水中喂饲Fisher大鼠30周,结果给予亚硝基去甲烟碱大鼠有12/20例发生食管肿瘤,其中3例为食管癌,进一步证实了烟草与食管癌发生的关系。

  (2)饮酒与食管癌:有关食管癌与饮酒的关系国外学者做了大量流行病学调查,他们发现许多食管癌患者有大量饮酒史,或者多是酿酒工人及与酒商有关的职员。最近英国和香港科学家调查了香港食管癌患者的吸烟及饮酒情况,经过详尽对比分析,发现饮酒可能比吸烟更容易致食管癌发生。国内学者张毓德等对1400名食管癌患者进行调查,发现病例组有阳性饮酒史(每周平均白酒2两以上,连续5年以上)者占26.9%,而对照组为17%。但刘伯齐等对江苏扬中县、新疆新源县及江苏淮安县的食管癌患者进行病例对照讲究,发现只有饮酒量大的淮安县为阳性结果。看来酒精的作用与其持续时间,饮量大小有一定关系。但目前尚无用酒精或酒类制品作诱发动物食管癌报道。比较公认的看法是酒本身可能并不直接致癌,但有促癌作用。酒精可以作为致癌物的溶剂,促进致癌物进入食管,造成食管黏膜损伤,为食管癌的发生创造条件。国内外一些研究发现有些酒中可能污染有亚硝胺、多环芳烃、酚类化合物、DDT等。这些污染物质可能会增强酒精对食管黏膜的损害。

  (3)饮食习惯与食管癌:经在高发区进行发病因素的调查,发现食管癌病人有食物粗、糊、进食过快、喜吃烫饮料的习惯,这些因素损伤了食管上皮,增加了致癌物的敏感性。多数研究表明,热食是食管癌的发病因素之一。在我国食管癌高发区中,许多居民和食管癌患者都有好吃热食习惯。研究者测量了高发区居民进食时碗内食物的温度,发现可高达70~80℃,最高为80~88℃。有报道用75℃热水灌饲小鼠,即可发现上皮细胞变性,黏膜炎症和细胞核酸代谢受影响,所以长期反复的热刺激,有可能促使食管发生癌变。也有报告认为进食过快、食物粗糙、蹲位进食及好饮浓茶、三餐不定时等与食管癌有关。

  哈萨克族人爱嚼刺激性很强含有烟草的“那斯”。在日本,喜吃烫粥烫茶人群均有较高的发病率。过量长期饮烈性酒及多量吸烟者在欧、美国家中可能是食管癌的重要原因。

  (4)食管慢性刺激:前已述及的一些致病因素都会造成对食管的刺激,长期反复刺激作用会进一步导致食管黏膜病变。研究发现某些食管病变,如食管贲门失弛缓症、慢性食管炎、食管良性狭窄和食管黏膜白斑病等的食管癌发病率较高,表明慢性刺激所引起的慢性损伤和炎症在食管癌的发病中起一定作用。

  2.营养因素和微量元素 近年来我国学者在一些食管癌防治现场做了大量营养学调查及营养干预实验。

  其中在河南林县开展的已历时近14年的中美合作(中国医学科学院肿瘤所与美国国立癌症研究所NCI)研究项目—营养干预试验已取得了一系列阶段性成果,在国内外产生了重大影响。研究发现营养缺乏是食管癌高发区较为普遍现象,维生素A、C、E、核黄素、烟酸、动物蛋白、脂肪、新鲜蔬菜、水果摄入量均较低。不少报道指出肉类、蛋类、蔬菜与水果的缺乏可增加患食管癌的危险性。中美学者发现补充富含高蛋白、维生素和矿物质的饮食,可以保护机体,预防食管癌。试验表明新鲜蔬菜、水果、茶叶、维生素有抗突变作用,相对缺乏应视为食管癌的危险因素。晚近有学者发现用单纯玉米饲料喂饲大鼠,可显著提高甲基苯基亚硝胺的致癌率,提示营养缺乏可提高食管上皮细胞对亚硝胺类致癌物的敏感性。一些动物实验还证实缺乏维生素A、C、E、核黄素均能促使食管发生病变,增强致癌物对食管的作用。深入分析发现维生素C可阻断致癌性N-亚硝基化合物的合成,核黄素缺乏可明显增加甲基苄基亚硝胺对大鼠食管癌的诱发率,并缩短其潜伏期。这进一步揭示了维生素类抗癌的机制。林县的研究成果表明给高发区人群补充核黄素和烟酸复方营养素可能降低食管癌的发病率。因此给高发区人群补充维生素可能是有效的预防措施。

  微量元素与肿瘤的关系已愈来愈引起人们关注,调查证实食管癌高发区水及土壤中的钼、硒、钴、锰、铁、镍、锌等微量元素含量偏低。钼的缺乏目前受到更多重视,已被认为是造成食管癌发病的因素,钼在自然界含量较低,且分布不均匀。对一些高发区人群血清钼检测发现其平均值为2.2~2.9ng/ml,明显低于非高发区人群血清钼的平均值(4.8~5.9ng/ml)。钼是植物亚硝酸还原酶的成分,缺钼可使环境及农作物中亚硝酸盐积聚,而施用钼肥则可增加食物钼含量,降低亚硝酸盐含量,人对钼的摄入量不足,还可影响一些酶的活性及生理功能,这可能也是导致食管癌发病率增高的原因之一。有的调查显示食管癌高发区缺硒。硒经谷胱甘肽过氧化物酶的作用,对细胞膜的过氧化具有保护作用,增强机体免疫反应及对癌的发生和生长的抵抗力。有机硒缺乏虽不一定能直接引起食管癌,但可增加对致癌物质的易感性。高发区人体及环境缺锌的研究已有报导,锌缺乏可导致免疫力下降。动物实验表明,镉对小鼠食管和前胃有诱发癌瘤的作用,提示镉可能是食管癌的一个危险因素。在林县对食管上皮增生患者补充多种维生素矿物质复方营养液,发现可使上皮增生逆转,癌变率均比对照组明显下降,说明食管癌的药物阻断二级预防已取得初步良好效果。

  3.亚硝胺类化合物 亚硝胺类化合物是已被公认的一种强致癌物质。现已证实约十多种亚硝胺能诱发动物的食管癌,包括甲基苄基亚硝胺(NMBAR)、肌氨酸乙酯亚硝胺(NSAR)、亚硝基吡咯烷(NPyr)和亚硝基哌啶(NPip)、N-3-甲基丁基-N-1-甲基丙酮基亚硝胺(NAMBNA)等。亚硝胺及其前体物广泛分布于环境中,通过饮水和食物进入人体。其前体物在胃内经亚硝化而产生亚硝胺。近年研究发现,食管癌高发区河南林县、河北磁县、涉县、广东汕头、山西垣曲和阳城的饮水中,硝酸盐的含量明显高于低发区。据调查食管癌高发区林县环境中检测出7种挥发性亚硝胺,阳性率高的有二甲基亚硝胺(64%),二丙基亚硝胺(30%)和二乙基亚硝胺(24%)。还测出玉米面中含有非挥发性肌氨酸亚硝胺,萝卜条中有脯氨酸亚硝胺。在林县被污染食品中亚硝酸盐和硝酸盐含量均较高。二级胺和三级胺也广泛分布在食物和环境中,在胃内酸性条件下,胺类和亚硝酸盐很易结合产生亚硝胺。据报告食管癌高发区居民食霉变食物,其中含较多亚硝胺及前体物质。霉菌不仅能还原硝酸盐为亚硝酸盐,且能分解食物蛋白质增加二级胺含量,从而促进亚硝胺的合成。陆士新在国际上首次报道不同食管癌死亡率地区居民从膳食中摄入不同量的亚硝胺,膳食中亚硝胺摄入量依次为:林县(高发)>济源(中高发)>禹县(低发)。结果表明:从膳食中摄入亚硝胺的量与食管癌的发病率成正相关。对林县人群胃液中总的亚硝胺含量进行测定发现,男性胃液中其含量平均为24.93ppb,而女性为20.51ppb,男性高于女性18%,这和林县食管癌发病率的男女比例吻合。林县人胃液中亚硝胺的含量和受检者食管上皮的病变、正常轻度增生、重度增生和癌变呈明显正相关。动物实验证明,亚硝胺能诱发动物食管癌,而阻断胺类的亚硝基化能预防食管癌的发生。林县人群尿中发现的一种新亚硝基化合物—亚硝基异脯氨酸,可引起NIH3T3细胞的恶性转化,接种裸鼠形成纤维肉瘤。近年来陆士新等应用林县环境中发现的NMBzA与人胎儿食管上皮共同培养三周后,将上皮移植到BALB/C裸鼠肠系膜上,同时以NMBzA继续喂饲裸鼠,结果在肠系膜上发生鳞癌,对照组裸鼠中无肿瘤。从NMBzA诱发的肿瘤组织提取DNA中发现存在AIu序列,结果证明诱发的肿瘤来源于人类组织。这些结果首次证实亚硝胺能诱发人食管上皮鳞癌,为林县食管癌亚硝胺病因提供了直接证据。

  酸菜是我国食管癌高发区林县、山西阳城、四川盐亭、江苏杨中等地的传统食品,除含有被污染的一些真菌外,还发现含有微量的苯并α芘和亚硝胺,并含有一种名叫Roussin红甲酯的亚硝基化合物。在林县约55%的酸菜含有这种化合物,含量在1~5ppm间。实验表明,Roussin红甲酯可使经3-甲基胆蒽启动作用的C3H/10T1/2细胞发生恶性转化,涂抹小鼠皮肤后可使表皮增厚并降低皮脂腺数目,这种化合物可能是存在酸菜中的一种促癌物。多项流行病学调查表明,酸菜是既含真菌又含亚硝胺类化合物的高发区发病因素之一。

  4.真菌及病毒的作用

  (1)真菌的作用:研究表明,我国食管癌高发区的发病与真菌性食管炎和真菌对食物的污染有关。通过多次对高发区林县、阳城、磁县、盐亭、南溴和新疆等地流行病学调查,发现粮食、酸菜及霉变食物中某些真菌及其代谢物是食管癌的重要危险因素。例如黄曲霉毒素B1的致癌作用已得到公认。林县食物常被串珠镰刀菌、互隔交链孢霉、圆弧青霉、白地霉、黄曲霉等污染。这些真菌不仅能将硝酸盐还原成亚硝酸盐,还能分解蛋白质,增加食物中胺含量,促进亚硝胺的合成。霉变食物致癌作用已经动物实验证实。用霉变的玉米面(含串珠镰刀菌)诱发出了大鼠食管乳头状瘤、胃乳头状瘤以及食管磷癌,并可致小鼠食管和前胃上皮增生和乳头状瘤样改变。林县粮食中检出的串珠镰刀菌的含量和种类数,较国内外食管贲门癌低发区明显为高,与食管贲门癌发病率呈正相关。目前已从镰刀菌中分离鉴定出的真菌毒素包括雪腐镰刀菌烯醇、脱氧雪腐镰刀菌烯醇、3-乙酰雪腐镰刀菌烯醇、15-乙酰雪腐镰刀菌烯醇、T-2毒素及玉米赤霉烯酮。其中雪腐镰刀菌烯醇和脱氧雪腐镰刀菌烯醇在霉变玉米中含量最高。以此两种毒素含量高的霉玉米按20%比例配成饮料喂饲小鼠,可以诱发出食管、前胃及腺胃增生性改变,提示此两种毒素具有潜在致癌作用。进一步证明镰刀菌可能是高发区主要致癌真菌之一。互隔交链孢霉也是近年来研究较多的真菌。互隔交链孢霉在河南食管癌5个高发县粮食中的污染率(6.53%)高于3个低发县(3.9%)。其含有的主要真菌毒素为互隔交链孢酚单甲醚(AME)和交链孢酚(AOH)。互隔交链孢霉的诱变性和致瘤性主要与这两种毒素有关。研究发现AME和AOH对TA102和E.Coli检试菌有诱变作用,能诱发人羊膜FL细胞的USD和ZBS细胞、大鼠肝细胞的DNA单链断裂。AME能干扰rRNA的转录活性,损伤人淋巴细胞DNA,诱发V79细胞突变,使NIH/3T3细胞转化,转化的细胞能在软琼脂上生长,接种BALB/C裸小鼠体内具有成瘤性。AME和AOH能促进脂质过氧化,抑制超氧化物歧化酶(SOD)的活性,脂质过氧化与细胞癌变有关。用AME或AOH分别在体外短期处理培养的人胚食管上皮,从中提取DNA,以此DNA转染NIH-3T3细胞,细胞发生了恶性转化。转化细胞可在软琼脂上生长并具有成瘤性。近年还证明AME或AOH处理后的人胚食管上皮有C-Ha-ras突变及扩增,C-myc基因的激活和扩增。AME和AOH诱发人胚食管上皮增生,后者还成功地诱发了食管鳞状细胞癌。上述结果表明互隔交链孢霉在人食管癌病因学中起重要作用。有些研究表明圆弧青霉的提取物诱发小鼠骨髓多染红细胞微核率与溶剂对照组相比有非常显著差别(P<0.01),呈明显的量效相关性。诱变试验提示圆弧青霉的代谢提取物能直接损伤遗传基因DNA。枯草杆菌DNA重组试验、UDs试验、DSL试验表明贺弧青霉确能产生诱变性物质。以上结果提示霉菌是食管癌发病因素之一。

  (2)病毒的作用:病毒在食管癌发病中的作用也引起了国内外学者的重视。目前研究的病毒主要为人乳头瘤状病毒(HPV)和EB病毒(Epstein Barr Virous,EBV)。

  ①HPV:人类乳头瘤状病毒感染与宫颈癌发生的关系已被公认。近年研究发现食管也是HPV感染的好发部位。据报道感染食管的HPV主要为6型、16型及18型,目前一些研究认为HPV16型与食管鳞癌发生有关,HPV18型与腺癌发生有关。国内对HPV16型研究较多,对食管癌及癌旁组织中HPV16 DNA检测表明,癌及癌旁组织HPV16 DNA检出率分别为60%及51.95%。提示HPV16感染是食管癌常见现象,可能与食管癌发生有一定关系。HPV体外实验显示其具有引起细胞转化的作用,但HPV作用机理尚不清楚。有学者认为HPV DNA可以整合进食管癌组织DNA中,进而引起基因异常参与肿瘤发生发展。也有学者认为HPV可能通过减少局部的淋巴细胞,破坏机体局部的免疫监视系统,并与其他致癌因素协同作用进而导致食管癌的发生。但陆士新等运用分子杂交和多聚酶链式反应等方法未能在林县食管癌及癌旁组织中检出HPV DNA。看来HPV与食管癌关系尚需进一步研究。

  ②EB病毒:EBV与癌的关系过去文献主要集中在鼻咽癌上。与食管癌关系的报告尚不多见。国外Mori等发现食管癌中EB病毒阳性率为3.3%,国内吴名耀等发现食管癌:EBVLMP-1(潜在膜蛋白1)阳性率为6.3%。EBV阳性细胞可见胞浆疏松及空泡变性等形态学改变,这可能与EBV感染癌细胞所引起的反应有关。关于EBV阳性率与EBV的病原性联系,一般有2种假设:A.EBV感染发生在癌变之后,这种病人的黏膜上皮细胞EBV检测往往呈阴性;B.EBV感染发生在癌变之前,并且在癌的形成中起一定作用。由于目前所发现的病例阳性率均较低,所以EBV与食管癌之间联系,尚待进一步研究。

  5.遗传因素 大量的研究表明癌症都是各种环境因素对具有不同遗传素质的个体长期反复作用的结果。前已述及食管癌患者中有癌家族史的比例显著高于对照组,提示食管癌发病存在遗传倾向,遗传因素可能是发病的一个重要危险因子。随着分子生物学和分子遗传学的发展,众多证据表明正常细胞的恶性转化要涉及遗传物质结构和调节控制方面的改变,从上一代遗传下去的并非是肿瘤本身,而是对肿瘤的易感性。这种肿瘤易感性的本质可能是患者体内DNA结构异常或复制、转录、表达错误引起,或是与致癌物质活化,无害化所需酶活力减弱或丧失有关,也可能是先天性或后天获得性染色体畸变或某些免疫遗传缺陷的结果。有人观察到高发家族成员的染色体畸变率显著高于对照组。实验表明高发家族成员淋巴细胞更易发生姊妹染色体互换(SCE),并且在其染色体上已发现了可能的特有脆性部位,如1p13-p36和4q21-q31等,这些位点在食管癌发生中可能起某些重要的协同作用。已有研究发现,食管癌的家族易感性与家族性免疫缺陷有关,有癌家族史的食管癌患者及其亲属,某些免疫功能明显低于无癌家族的对照组,而且患者与其亲属多有类似的免疫功能缺陷。至于这种免疫功能紊乱是遗传抑或是环境因素所致,尚有待进一步研究。

  6.食管癌基因的研究

  (1)癌基因:对食管癌组织和癌旁上皮组织的DNA进行研究,发现多数C-mye,EGFR基因的扩增或表达增强。从中国、意大利和法国的食管癌高发区获得的食管标本中发现,32%的病例有cyclin D基因扩增,63%的病例有cyclin D mRNA过度表达。其他表达增强的还有Int-1、HER-1基因等,这些癌基因的高表达及过度扩增可能与食管癌的发生有关。

  (2)抑癌基因:约1/3食管癌及癌旁组织中存在Rb基因结构异常如片段完全或部分丢失。约10%~70%食管癌存在p53基因突变,突变多集中在第5~9外显子,而p53基因丢失的检出率为43%~52%。食管癌APC、MCC基因的丢失率分别为50%和58%,其中腺癌的丢失率似乎高于鳞状细胞癌,DCC基因的丢失率为33%。而p16基因纯合丢失率为16.7%,以上提示抑癌基因失活可能也是食管癌发病的重要环节。

  (3)候选抑癌基因:最近陆士新等应用mRNA差异PCR显示技术,发现了4个人食管癌相关基因cDNA片段,分别命名为ECRG1~ECRG4,经过克隆和鉴定,确认ECRG1和ECRG2可能是新的食管癌相关的候选抑癌基因,它们与食管癌的发生发展可能有关。

  NMBzA与基因异常:研究环境致癌物与癌基因激活和抑癌基因失活的关系发现,NMBzA可导致癌基因C-myc、Int-2和EGFR的扩增或高表达,并能导致抑癌基因Rb、APC和MCC突变或缺失。这些提示化学致癌物NMBzA在癌变的启动阶段就能激活原癌基因或使抑癌基因失活,它可能是癌变的原因而不是结果。

  近年的研究应用林县环境中发现的甲基苄基亚硝胺(MBNA)与人胎儿食管上皮共同培养3周后,将上皮移植到BALB/C裸鼠肠系膜上,同时继续喂裸鼠MBNA,结果在肠系膜上发生鳞癌,食管无肿瘤,对照组裸鼠中无肿瘤。诱发肿瘤之DNA与人特殊重复序列一Alu序列进行核酸杂交,在诱发肿瘤中发现存在Alu序列,证明该肿瘤源于人类组织。实验首次证实亚硝胺能诱发人食管上皮鳞癌,为林县食管癌亚硝胺病因提供直接证据。

  以上资料提示人食管癌的发生是多因素、多阶段与多种癌基因作用的结果。

  (二)发病机制

  1.肿瘤部位分布 临床上通常将食管分为上、中、下三段。自食管入口至要主动脉弓上缘平面为上段,自下肺静脉下缘至贲门口为下段。1987年国际抗癌联盟(UICC)提出新的食管癌部位分段标准:食管入口至胸骨柄上缘平面为颈段,其下为胸段。胸段食管又分为上、中、下三段。自胸骨柄上缘平面至气管分叉平面为胸上段,气管分叉平面至贲门口(食管贲门交接处)平面以上为中段,以下为下段 (包括解剖学的腹段食管)(图1)。

  据过去资料统计,食管癌的发生部位虽然有一定的地区差别,但绝大多数国家的报道仍然比较一致,食管癌的好发部位是中1/3段占50%;其次是下1/3段,占30%;上1/3段较少,约20%。据河南林县人民医院以食管细胞学和X线相结合方法确定了633例食管癌的部位分布,上、中和下段各分别为11.7%、63.4%和24.9%。

  2.病理类型

  (1)大体类型:食管癌可分为早期和中晚期两大类。早期食管癌是指原位癌(上皮内癌)和早期浸润癌。后者癌组织侵入黏膜下层,但尚未侵及肌层。

  ①早期食管癌:早期病人症状不明显或症状轻微,只有在食管癌高发区经细胞学普查才可发现早期病例。病变多数限于黏膜表面,见不到明显肿块,故在肉眼分型时,早期与中晚期食管癌不同。病理特点,主要病变局限于食管壁的浅层,除少数乳头状肿瘤外,均无明显的肿块而表现为黏膜病变,近20年来对早期食管癌切除标本的形态学研究,一般将早期食管癌划分为以下四型:

  A.隐伏型:病变处食管黏膜与周围正常食管黏膜平齐,在新鲜标本可见病变处黏膜色泽较正常深,呈粉红色,黏膜内毛细血管扩张充血,表现为轻度充血斑或黏膜皱襞增粗,镜下均为原位癌。该型为食管癌最早的表现,极易在内镜检查中漏诊。

  B.糜烂型:病变处食管黏膜略凹陷或轻度糜烂,糜烂处色泽较深,边缘不规则呈地图状,与周围正常黏膜分界清。糜烂区呈细颗粒状,偶有残存的正常黏膜岛。除个别病例有纤维素性假膜覆盖外,多数糜烂面较清洁,镜下原位癌和早期浸润癌各占一半。

  C.斑块型:病变处食管黏膜略肿胀隆起,表面粗糙不平,色较灰暗,呈苍白色,有时可见小的糜烂区。病变边界清,有时可累及食管全周。食管黏膜皱襞增粗、紊乱与中断,黏膜表面粗糙,呈现粗细不等的颗粒与牛皮癣样表现。此型原位癌占1/3,早期浸润癌占2/3。

  D.乳头型:肿瘤呈明显结节状隆起,病变处食管黏膜呈乳头状,或蕈伞状向食管腔内突出,直径为1~3cm,与周围正常黏膜分界清,表面一般比较光滑,可有小的糜烂,有时有灰黄色炎性分泌物覆盖,偶有糜烂。镜下大都是早期浸润癌。

  早期病变一般很小,但可累及整个周径的黏膜,以斑块和糜烂型常见,乳头型与隐伏型较少见。其分布与中晚期食管癌相同,中段多见,下段次之(图2)。

  

  ②中晚期食管癌大体分为:中晚期食管癌病人临床上均有症状,大量病理材料分析表明,髓质型最多,占56.7%~58.5%;蕈伞型次之17%~18.4%;溃疡型又次之,占11%~13.2%;缩窄型(8.5%~9.5%)及腔内型(2.9%~5%)较少(图3,图4)。各型的瘤体长度不同,髓质型多数在5cm以上,而蕈伞型、溃疡型及缩窄型多数在5cm以下,腔内型有时瘤体很大,吞咽困难的程度与各型食管癌累及食管周径的范围有关。缩窄型与髓质型多数累及食管周径的大部分或全部。蕈伞型与溃疡型则多数未累及该段食管的全部周径,仍保留正常食管壁,故食物下咽时仍可舒张,因而吞咽困难不重。腔内型因占据管腔通道,故症状较明显。

  

  

  A.髓质型:肿瘤多已侵犯食管壁的全层,致管壁明显增厚,累及食管周径之大部或全周,癌上下缘呈坡状隆起,表面常有深浅不一的溃疡,肿瘤切面灰白,如脑髓样。此型多见,恶性程度高;

  B.蕈伞型:瘤体为卵圆形,呈蘑菇样向食管腔内突起,隆起边缘部分与周围食管黏膜境界清楚。瘤体表面多有浅溃疡,底凹凸不平,常覆盖一层褐色炎性渗出物。

  C.溃疡型:瘤体表面有较深溃疡,形态大小不一,溃疡一般深入肌层,有的甚至侵入食管周围纤维组织。

  D.缩窄型:瘤体形成明显的环形狭窄,累及食管全周,瘤体与正常组织分界不清,长度不超过5cm,表面糜烂,近侧食管腔显著扩张。另有少数食管癌标本,呈息肉样突向食管腔内,故有作者认为,这是食管癌的另一种类型—腔内型。

  (2)组织学类型与分级:根据食管癌的组织学特点可分为鳞状细胞癌、腺癌、未分化癌、癌肉瘤四种类型。

  ①鳞状细胞癌:起源于食管黏膜,占全部食管癌的90%以上(图5)。Broder根据瘤细胞的分化程度,将其分为四级。

  

  BroderⅠ级:瘤细胞分化良好,细胞呈多角形,有很多的角化及细胞间桥,这种分化型癌细胞占75%以上。

  BroderⅡ级:癌细胞呈多角形或圆形,可见角化珠或散在性少量角化,细胞分化中等,细胞间桥偶然可见,核分裂象不多,可见分化型癌细胞约占50%~70%。

  BroderⅢ级:癌细胞分化较差,但仍可见多角型鳞状细胞癌的特点,甚至可见少许角化前物质,可见分化型癌细胞在25~50%。

  BroderⅣ级:癌组织呈低分化状态,切片中不见细胞角化及细胞间桥,但仍可见到多角形癌细胞的出现,可见分化型的癌细胞占25%以下。

  Broder四级分类有判断预后的意义,迄今国内外文献仍在恶性度分级上应用。但判断分化好及分化差的癌细胞所占比例可有主观性差异,癌组织的分化程度在不同部位可以不一致,因此百分比不易计算。近年来,不少学者根据癌细胞的分化程度将鳞状细胞癌分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ级。Ⅰ级癌细胞常有明显角化现象,异型性不明显,核分裂少见;Ⅱ级癌细胞角化形成较少,异型性较明显,核分裂较常见;Ⅲ级癌细胞体积较小,胞浆较少,无角化形成,核分裂常见;这种三级分级法比较适用,也较容易掌握,但各家统计也有较大的差异,因此确定组织学分级的标准尚待进一步研究。

  ②腺癌:食管原发性腺癌比较少见,可分为以下几种类型:

  A.单纯腺癌:癌细胞呈立方形或柱状,核呈圆形、卵圆形或杆状,细胞核极相与细胞长径相平行,核染色质较粗,细胞可构成近似圆形的腺腔(图6)。

  

  B.腺鳞癌:包括腺棘癌和腺鳞癌。腺棘癌组织中有两种成分混杂存在,但腺癌组织呈明显的恶性,表现为细胞质较小,细胞核较大,核异形性明显,核染色质较粗,构成完整或不规则的腺腔样。在腺癌组织中,有分化良好的鳞状上皮细胞,细胞质丰富,核小,无异形性,甚至可见细胞间桥或角化物质出现。这种良好的鳞状上皮,呈明显的良性形态,临床预后一般较好,故当前多数作者称之为腺棘癌,或腺癌有鳞状上皮化生。腺鳞癌组织学图像,主要表现为鳞状上皮与柱状上皮均呈明显的恶性,两者细胞均有异形性。但腺癌部分有明显的腺腔结构,鳞状上皮部分亦呈恶性形态,有明确的多角形,有时可见到角化或细胞间桥(图7)。

  

  C.黏液表皮样癌:组织来自腺导管或腺泡,瘤组织有两种不同类型的细胞所组成,一种为表皮样细胞,瘤细胞呈多角形,胞浆或呈鳞状上皮样,或很小、呈基底细胞样,细胞大小形态比较一致,细胞核深染,分裂象很少,这种表皮样细胞,多呈丛状;另一种为分化的高柱状上皮细胞,胞浆丰富透明,细胞体积较大,胞核圆形,较小,大小形态比较一致,核位于高柱状细胞的基底部,瘤组织构成大小不一,形态不规则的腺腔样。上述两种细胞,混合存在,而表皮样细胞一般见于柱状细胞的基底部。

  D.腺样囊性癌:在组织形态上应与涎腺黏液表皮样癌一致,即在不同分化的鳞状细胞癌团块中有大小不等的腺腔,被覆黏液分泌细胞,分泌数量不等的黏液。有时形成黏液糊状。其组织发生尚无定论,有的主张来自食管黏液腺,有的认为系胚胎残余的柱状上皮癌变时可同时有向鳞状细胞分化,黏液表皮样癌的鳞状细胞成分常见基底样细胞(所谓中间型细胞),也是一个证据。

  对于食管下段腺癌的诊断,应持慎重态度,有不少所谓食管下段腺癌的病例,实际是胃贲门腺癌侵犯食管下段。诊断食管下段腺癌应符合下列标准:①腺癌是来自食管的黏膜组织或腺体;②应尽量确定癌组织与胃贲门柱状上皮鳞状上皮交界的相对位置。如能判断在交界处以上尚有一定距离则更佳;③若癌组织在食管确系原位癌,分化差时必须有特殊染色证实。

  ③未分化癌:在食管未分化癌中,主要为小细胞未分化癌(small cellesophagus caeinoma ,SCEC),大细胞未分化癌极其少见。食管小细胞未分化癌中,绝大多数为燕麦细胞癌型,这型癌细胞较小、圆形、卵圆形乃至梭形不等,可见典型燕麦状癌细胞,胞浆甚少,多呈裸核,染色质密集而深染,分裂象多见。排成大小不等片块或弥漫生长,其间可有少许纤维性间质,癌组织中也见假腺样排列区域。嗜银染色,癌细胞多阳性,电镜可见神经内分泌颗粒。

  文献报道SCEC发病率为0.05%~5.5%,并非少见。SCEC与食管鳞癌的发病年龄、性别、部位和临床症状等无明显差别;而病理组织形态与生物学特性两者显著不同,与肺小细胞癌相似,其主要表现:A.组织学特点,SCEC亦分为燕麦细胞、淋巴样细胞、中间细胞和混合细胞型。B.组化和免疫组化,嗜银染色阳性。C.SCEC侵袭性强,淋巴和(或)血行播散早,转移率高。

  SCEC的组织起源尚有争论,多数人认为源于食管黏膜内的Kulchisky细胞或多潜能原始干细胞,这是由于食管和呼吸系器官同属于原始前肠衍生物。气管与肺的类癌、小细胞癌多认为是来源库氏细胞,即APUD细胞。此外SCEC组化和免疫组化以及超微结构研究亦证明:其中相当一部分具有APUD细胞特征。近年来国内外许多学者认为胃肠道APUD细胞并非来自神经嵴,而是源于内胚层,可能是与胃肠腺上皮同源,即全能干细胞来源;他们推测食管黏膜多潜能原始干细胞充当了食管鳞癌和肺癌以及黏液细胞癌(具有神经内分泌燕麦颗粒或非燕麦之储备细胞癌)的先驱,后者还可向前者分化。

  ④癌肉瘤:较少见,瘤内主要为肉瘤成分,常为纤维肉瘤、少见为平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤和未分化肉瘤等。癌组织成分较少,多局限在瘤蒂基底部黏膜和黏膜下层,少数可浸润肌层。

  3.食管癌的组织发生学 食管黏膜癌变的基础病变包括慢性食管炎、食管上皮增生和异性增生。从大量的研究工作来看,在食管癌高发区的居民中,慢性食管炎的发病率较高,同时由某些原因所造成的食管上皮异型增生也很高,这是食管癌高发区居民食管癌发病率高的基础。食管上皮的一般性增生是癌变的基础,一般不作为癌前病变。而食管上皮异型增生是一种癌前病变,根据对重度异型增生的细胞学追踪观察发现,重度异型增生5~8年的癌变率为15%~20%。

  从形态学及细胞生物学可以看到,食管上皮的增生与异型增生均是从基底细胞开始的。随着病变的进展,基底层和副基底层的上皮细胞形态学表现为增生或异型增生,核增大,核染色质增粗,核仁突出,分裂象增多。随着上皮增生、异型增生、原位癌、浸润癌的顺序,上皮细胞的生物学特性也发生一系列变化。显微分光光度计检测DNA含量发现,正常食管黏膜上皮的DNA均为二倍体或近二倍体,而异型增生DNA分布均以增殖倍体为主,也有相当一部分非整倍体出现,DNA合成明显增加。

  一般认为,食管癌的发生是由增生→异型增生→癌变的系列演变过程,也是由量变到质变的过程。在食管的基本背景(如炎症、增生、异型增生等)的基础上,上皮发生一系列增殖性改变。在这个基础上,由某些因素导致上皮细胞的突变,由良性增殖变为恶性增殖,最终发展为不可逆转的食管癌。  很多食管疾病被认为是食管癌的癌前病变,如慢性食管炎、Barrett食管、溃疡性食管炎、食管狭窄症、白斑症、Hummer-Vinson综合征、巨食管症、食管失弛缓症等,但上述这些病变在我国食管癌患者中发生的比率并不高,在我国它们可能不是食管癌发生的主要原因。

  4.扩散与转移 食管癌的扩散和转移有途径

  (1)食管壁内扩散:食管黏膜和黏膜下层有丰富的纵形淋巴管互相交通,癌细胞可沿淋巴管向上下扩散。肿瘤的显微扩散大于肉眼所见,因为切下的食管标本短缩较多,尤其在甲醛固定后更多,其确实的扩散程度不易肯定,但认为向上扩散的距离远比向下为大,文献报道肿瘤上端切缘阳性与吻合口复发有关。向上扩散超过肿瘤缘5~6cm者并不少见,甚至有达10cm者,但向下扩散一般不超过5cm。有时癌细胞沿食管黏膜下扩散并非连续性而呈跳跃性的,因此手术切除足够的长度是十分重要的。

  (2)直接浸润:这是食管管壁浸润的进一步发展。癌细胞由黏膜向外扩展,达食管外,并侵入邻近器官。根据病变部位的不同,累及的器官也不同。食管上段癌可侵犯喉、气管、甲状腺及颈部软组织。中段食管癌以侵犯气管、支气管、肺、纵隔和主动脉为主。下段食管癌以侵犯纵隔、贲门、心包及胃等腹腔脏器。食管癌侵及纵隔的达到20%,而且中下段食管癌侵及纵隔者基本相同,前者19.5%,后者20.6%。因此,常有广泛的纵隔炎症,引起肺炎及肺脓肿形成。当侵及主动脉时可造成主动脉破裂,大出血死亡。

  (3)淋巴道转移:食管癌淋巴道转移途径与正常的淋巴引流基本上是一致的。因为食管的淋巴引流主要是纵行方向引流,纵行淋巴管是横行淋巴管的6倍,所以淋巴结的转移主要也是区域性和上下双向性的转移。首先主要是肿瘤所在部位的食管旁淋巴结,然后是颈段的颈深淋巴结和锁骨上淋巴结。胸上段的大部分沿食管旁向上至颈部淋巴结;胸中段的则既有向上到胸上段食管旁、气管旁淋巴结,甚至到颈部各组淋巴结的,也有向下到贲门旁、胃左动脉干等处淋巴结的转移,以上行为多;胸下段的也是上、下双向的转移;但以下行的转移为多。淋巴道转移的区域,受许多因素影响,Posllethwait综合9篇尸检材料,其淋巴结转移部位.

鉴别诊断

  本病应与下列疾病鉴别:下列疾病应与食管癌鉴别,不能除外癌而各种检查又不能确定时可作随诊,至少每月复查1次。

  1.食管静脉曲张 病人常有门脉高压症的其他体征,X线检查可见食管下段黏膜皱襞增粗,迂曲,或呈串珠样充盈缺损。严重的静脉曲张在透视下见食管蠕动减弱,钡剂通过缓慢。但管壁仍柔软,伸缩性也存在,无局部狭窄或阻塞,食管镜检查可进一步鉴别。

  2.贲门痉挛 也称贲门失弛缓症,由于迷走神经与食管壁内神经丛退行性病变,或对胃泌素过分敏感,引起食管蠕动减弱与食管下端括约肌失弛缓,使食物不能正常通过贲门,一般病程较长,患者多见于年轻女性,症状时轻时重,咽下困难多呈间隙性发作,常伴有胸骨后疼痛及反流现象,用解痉药常能使症状缓解,反流物内常不含血性黏液。一般无进行性消瘦(但失弛缓症的晚期、梗阻严重时,患者可有消瘦)。X线检查食管下端呈光滑鸟嘴状或漏斗状狭窄,边缘光滑,吸入亚硝酸异戊酯后贲门渐扩张,可使钡剂顺利通过。内镜活组织检查无癌肿证据可资鉴别。

  3.食管结核 比较少见,一般为继发性,如为增殖性病变或形成结核瘤,则可导致不同程度的阻塞感、吞咽困难或疼痛。病程进展慢,青壮年患者较多,平均发病年龄小于食管癌。常有结核病史,OT试验阳性,有结核中毒症状,内镜活检有助于鉴别。食管造影有三种表现:①食管腔内充盈缺损及溃疡,病变段管腔稍窄,管壁稍僵硬,龛影较大而明显,龛影边缘不整,周围充盈缺损不明显。②食管一侧壁充盈缺损,为食管周围的纵隔淋巴结结核形成的肿块压迫食管腔,并侵及食管壁所致。③食管瘘道形成。表现为食管壁小的突出的钡影,像一小龛影,周围无充盈缺损。为纵隔淋巴结结核,并发淋巴结食管瘘。最后有赖于食管细胞学或食管镜检查而确定诊断。

  4.食管炎 食管裂孔疝并发反流性食管炎,有类似早期食管癌的刺痛或灼痛,X线检查黏膜纹理粗乱,食管下段管腔轻度狭窄,有钡剂潴留现象,部分病例可见黏膜龛影。对不易肯定的病例,应进行食管细胞学或食管镜检查。

  缺铁性假性食管炎 本病多见于女性,除咽下困难外,尚有小细胞低色素性贫血、舌炎、胃酸缺乏和反甲等征。补铁剂治疗后,症状较快改善。

  5.食管憩室 可以发生在食管的任何部位,较常见的为牵引性憩室,初期多无症状,以后可表现不同程度的吞咽困难及反流,于饮水时可闻“含嗽”声响,有胸闷或胸骨后灼痛、烧心或进食后异物感等症状。因食物长期积存于憩室内可有明显口臭,有时因体位变动或夜间睡眠发生憩室液误吸、呛咳。X线多轴透视或气钡双重对比检查可显示憩室。

  6.食管良性狭窄 多有吞酸、碱化学灼伤史,X线可见食管狭窄,黏膜皱折消失,管壁僵硬,狭窄与正常食管段逐渐过渡。临床上要警惕在长期炎症基础上发生癌变的可能。

  7.食管良性肿瘤 一般病程较长,进展慢,症状轻。多为食管平滑肌瘤,典型病例吞咽困难症状轻,进展慢,X线和食管镜检查见表面黏膜光滑的隆起肿物,圆形或“生姜”样壁在性充盈缺损,表面黏膜展平呈“涂抹征”,但无溃疡。局部管腔扩张正常,内镜可见隆起于正常黏膜下的圆形肿物,在食管蠕动时可见在黏膜下“滑动”现象。有时与生长在一侧壁、主要向黏膜下扩展的表面黏膜改变轻微的食管癌不易区别,但后者在内镜下见不到“滑动”。

  8.食管平滑肌肉瘤 大体所见有两种形态,一种为息肉型,另一种为浸润型。息肉型在食管腔内可见结节状或息肉样肿物,肿物周界清楚,隆起、外翻。中央有溃疡,溃疡面高低不平,肿物也向腔外突出。X线表现,息肉型在食管腔明显扩张,腔内有巨大肿块时,呈多数大小不等的息肉样充盈缺损,黏膜破坏中有龛影,钡流不畅,管腔受压移位。管腔外常见软组织肿块影,很像纵隔肿瘤,但食管造影时可见该肿块与食管壁相连而明确诊断。浸润型的X线表现与食管癌相似。

  9.食管外压改变 是指食管邻近器官的异常所致的压迫和吞咽障碍。某些疾病如肺癌纵隔淋巴结转移、纵隔肿瘤、纵隔淋巴结炎症等可压迫食管造成部分或严重管腔狭窄,产生严重吞咽困难症状,有时可误诊为食管癌。食管钡餐造影常可排除食管本身疾病。

  10.癔球症 本病属功能性疾病,发病与精神因素有关,多见于青年女性。患者常有咽部球样异物感,进食时可消失,常由精神因素诱发。本病实际上并无器质性食管病变,内镜检查可与食管癌鉴别。

  11.缺铁性假膜性食管炎 多为女性,除咽下困难外,尚可有小细胞低色素性贫血、舌炎、胃酸缺乏和反甲等表现。

  12.食管周围器官病变 如纵隔肿瘤、主动脉瘤、甲状腺肿大、心脏增大等。除纵隔肿瘤侵入食管外,X线钡餐检查可显示食管有光滑的压迹,粘膜纹正常。

预防保健

  食道癌术后与鼻饲

  食道癌患者在进行手术后最初的5天,是需要鼻饲的,很多患者及家属对其不是很了解,这里就给大家介绍一下食道癌术后鼻饲的重要性及其方法。

  一、食道癌患者术后为什么需要鼻饲?

  患者术后的1-5天左右,正好处在手术的创伤期,吻合口尚未愈合,胃肠功能也未很好恢复,消化功能差。如果这时盲目的进食,对于食道的恢复是很不利的,因此需要鼻饲以增加营养。

  二、如何给食道癌术后患者进行鼻饲?

  所谓的鼻饲就是经鼻放置一根很细并且是特制的营养管直达空肠以输送营养。主要给患者混合奶、菜汁、果汁、米汤等,注入量可由第一天的500毫升,分2~3次滴注,以后每天根据病人的耐量增加至1500~2000毫升。滴入时的温度以与体温近似为宜;鼻饲营养液要尽量达到含蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素、盐和水比例适当的要求。

护理
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治疗

  预防食管癌的发生无疑是控制食管癌的最根本措施,根据食管癌发生发展的多阶段性,即启动、促进、演进阶段,从病因学、发病学和临床医学演进的观点出发,预防食管癌的发生发展分为三级预防。

  1.一级预防 一级预防即病因学预防,是降低食管癌发病率的根本途径,与流行病学研究和病因学研究的进展密切相关,这是最理想的方法,但困难很大,目前还很难全面开展。

  (1)改变喜食霉变食物的习惯:目前已有充分证据说明食用霉变食物特别是酸菜、霉窝窝头和鱼露是食管癌发病的重要因素之一,因此应大力宣传这类食品对人体健康的危害,使群众少吃或不吃,同时鼓励种植蔬菜和水果,以增加鲜菜和水果的摄入,补充维生素C。霉变的食物,一方面产生霉菌毒素或代谢产物,一方面促进亚硝胺的内合成,是导致食管癌的主要病因,多吃新鲜蔬菜或补充维生素C可阻断体内亚硝胺的合成,可使胃内亚硝胺含量降低,从而降低了胃内亚硝胺的暴露水平。另外林县的营养预防试验发现,补充核黄素和烟酸能降低食管癌的发病率15%。同时也应积极研究科学的酸菜制作和保存方法,以满足当地居民世代以来养成的传统饮食习惯。

  改变不良饮食习惯,不吃霉变食物,少吃或不吃酸菜。改良水质,减少饮水中亚硝酸盐含量。推广微量元素肥料,纠正土壤缺钼等微量元素状况。应用中西药物和维生素B2治疗食管上皮增生,以阻断癌变过程。积极治疗食管炎、食管白斑、贲门失弛缓症、食管憩室等与食管癌发生相关的疾病。易感人群监视,普及防癌知识,提高防癌意识。

  (2)粮食的防霉:霉变的粮食含有多种致癌的毒素,因此积极开展粮食的防霉去毒工作非常重要,特别是应宣传家庭储粮的防霉的重要性。一般粮食的含水量在13%以下可达到防霉的要求,一旦发现粮食已经霉变,应采取勤晒,食用时挑拣,多次清洗并加碱处理,可有效减少霉菌毒素的摄入。

  (3)加强饮用水的卫生管理:现已发现食管癌高发区水中的亚硝胺含量明显高于低发区。因此搞好环境卫生,防止水源污染十分重要,逐渐减少饮用沟塘水的地区,推广土自来水。对食用的沟塘水也应进行漂白粉消毒,可明显降低水中亚硝胺含量和杀灭其他传染病菌。

  (4)遗传致病因素的预防:食管癌具有较普遍的家族聚集现象,表明有食管癌家族史的患癌易感性确实存在,应加强同代人群的监测工作。患者为男性,就加强男性监测,特别是49岁前的人群,患者是女性,加强女性监测,特别是50~69岁的人群,并且应把3代人中发生过2例或2例以上食管癌死亡的家庭,当作危险家庭,对这些家庭中40~69岁的成员当作风险人群,定期体检,提供预防性药物或维生素,劝导改变生活习惯等,对降低食管癌发病具有一定的积极意义。

  2.二级预防 对于食管癌,当前要完全做到一级预防是不可能的。由于食管癌的发生、发展时间较长,如能做到早期发现、早期诊断并予以及时治疗,特别是阻断癌前病变的继续发展,是当前现实可行的肿瘤预防方法。

  (1)普查:将高发区年龄在35岁以上,有食管癌家族史,或存在食管上皮增生的患者定为高危人群,予以重点监测,并且对食管癌高发区35岁以上居民尽量予以普查。普查以食管拉网细胞学检查为主,发现可疑患者,应尽快进行内镜检查,以达到早期诊断的目的。对食管癌的早期表现,如“吞咽不适感”应使高发区广大人群所熟知,可提早患者的就诊时间,以便早日诊断和治疗。

  (2)癌前病变的药物预防:食管癌的癌前病变主要指食管上皮重度增生,用抗癌乙Ⅲ片(山豆根、败酱草、白藓皮、黄药子、夏枯草、草河车六味药组成的抗癌乙片内加2mg 5-氟尿嘧啶)、抗癌乙片和太洛龙治疗食管上皮重度增生,未治疗组癌变率为7.4%;治疗组癌变率:抗癌乙Ⅲ组为2.5%,抗癌乙片组为1.4%,太洛龙组为2.3%,均较未治疗组有显著差异且恢复正常者亦多于未治疗组。

  中国科学院1983年起,在食管癌高发区河南林县河顺乡和安阳县磊口乡,进行食管癌前病变的阻断性治疗研究。通过食管细胞学普查,检出食管上皮重增患者2531人,随机分为三组,分别服用抗癌乙片、维胺酯和安慰剂。检出轻增3393人,随机分为二组,分别服用核黄素和安慰剂。3年和5年内患者的服药率在90%以上,服药3年和5年后,进行了食管细胞学复查,结果证明。抗癌乙片使食管重增的癌变率下降了52.2%,达到了预定的目标。维胺酯和核黄素也显示有一定的阻断作用,分别使食管重增和轻增的癌变率下降37.3%和22.2%,并发现适当提高维胺酯的服用剂量,可明显提高其防癌作用。核黄素服用5年后,使食管轻增的癌变率下降34.8%,比服药3年后轻增的抑制率22.2%,增加56.8%,说明核黄素服用愈久,抑制轻增癌变的作用愈明显。实验所用抗癌乙片是由六味中药制成,是我国独有、价格低易于推广。维甲类化合物是目前根据最充分和最有希望的一类肿瘤预防药。维胺酯作用强,毒性低,有很好的预防效果。核黄素是人体必需的维生素,如能进一步确证其防癌效果,则具有深远意义。

  手术治疗:

  食管癌的治疗包括外科治疗、放射和药物治疗以及手术加放射或药物综合治疗。提高食管癌的治疗效果,最关键的措施在于早期诊断和早期治疗,食管癌治疗方案的选择要根据病史、病变部位,肿瘤扩展的范围及病人全身情况来决定。

  1.外科治疗 我国开展食管癌外科已有40余年历史。新中国成立以来,食管癌外科治疗有了很大的普及和提高。目前,一般中晚期食管癌的切除率约为80%~85%,手术死亡率在5%以下。

  (1)适应证与禁忌证:

  ①手术适应证:食管癌诊断已成立,病变范围较局限(5~6cm内),无远处转移,无手术禁忌证者应首先考虑手术治疗。包括:

  A.UICC分期中的0、Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb及Ⅲ期中的T3N1M0。

  B.放射治疗未控制病变或复发病例,尚无局部明显外侵或远处转移征象。

  C.年龄一般不超过70岁,少数高龄接近80岁,但生理年龄较小的病例也可慎重考虑。

  D.已知病变长度与治疗预后关系不密切,所以在作选择病人时仅是一项参考指标。

  ②手术禁忌证有:

  A.恶病体质。

  B.ICC分期中的Ⅲ期晚(T4任何NM0)及Ⅳ期。

  C.身体其他系统机能明显障碍,不能耐受手术及麻醉者。重要脏器有严重合并症,如肺功能低下,心脏疾病伴心力衰竭,或半年以内的心肌梗死等。

  (2)切除之可能性的判断:对每个准备手术的病例,术者都应该在术前对切除之可能性有所判断,判断依据有:

  ①病变的部位:上段切除率最低,为66.7%~89.5%;中段其次,为79.1%~94.5%;下段最高,达87.2%~98.4%。

  ②病变段食管走行方向:如与正常段的不一致,出现扭曲和角度,则说明肿瘤体积巨大,已有外侵或受大的转移淋巴结推挤,切除可能性变小。

  ③病变段溃疡龛影的位置和深度:如溃疡位于中段食管之左侧,或是其深度己超出食管壁的界限,意味着肿瘤已外侵及于纵隔,或是即将穿孔入肺、支气管甚或主动脉,切除(尤其是根治性切除)可能性较小。

  ④有无软组织影:如在普通X线造影片或CT出现大的软组织肿物推挤气管、支气管、心包或包绕主动脉四周超过四分之一圈时,切除可能性变小。

  ⑤疼痛症状:如病人出现比较剧烈的胸背痛,意味着病变已外侵及于纵隔胸膜等较敏感脏器,切除可能不大。

  (3)手术类型:

  ①根治性食管癌切除及食管重建术:食管癌比较局限,可以切除瘤体及其引流淋巴结从而获得食管癌的彻底切除,则可视为根治性手术。由于食管癌有多发原发灶及黏膜下扩散的生物学特性,上端切除长度不足致切缘有残留癌细胞,术后可发生吻合口复发。故有人建议所有食管鳞癌宜施行食管次全切除术,若有可能切除,边缘应距肿瘤10cm。食管癌常有外侵,应尽可能切除肿瘤周围的脂肪结缔组织。根治性手术应包括区域淋巴结的清除。 对早期的食管癌可不开胸,分别经颈、腹部切口行食管钝性剥离或内翻拔脱术、于颈部施行食管胃吻合。对全身情况差、年老体弱、心肺功能不全、不能耐受开胸手术者有利,而颈部吻合一旦发生瘘,感染易局限不污染胸腔。

  ②姑息性手术:食管癌已属晚期,与周围器官黏着较紧或已有广泛淋巴结转移,虽然瘤体可以切除,但周围浸润及转移淋巴结往往不能彻底切除。不能施行根治性手术并有高度吞咽困难者,为解决进食问题,可予局部切除,为放射治疗及化学治疗提供条件。若肿瘤已不能切除,仅能作减状手术,常用的有食管分流术或食管腔内置管术,以暂时解决病人进食,然后再施行放疗或化疗。胃造瘘术对病人无多大益处,尽量少用。

  A.食管分流术:在开胸手术探查时,发现肿瘤不能切除,若患者有严重下咽困难,可用胸内食管分流术。根据原发灶部位,在癌上行主动脉弓上或弓下作食管胃吻合术。吻合方法多在肿瘤上方2cm处纵向切开食管与胃作侧侧吻合术。若食管上、中段癌估计切除可能性小,但有严重吞咽困难,则用不开胸的结肠代食管分流术。采用腹部切口,移植结肠经胸骨前皮下或胸骨后在颈部切口作结肠食管及结肠胃吻合术。

  B.食管腔内置管术:全身情况差,不适于开胸的病人,估计不能切除或手术探查不能切除的食管癌病人,可以将适当长度及适当粗细的塑料管或橡胶管,经扩张食管后将管留置于狭窄部,以暂时缓解吞咽困难或误吸。常用的管道上端呈漏斗型较粗,置于狭窄上方,以防脱落,下部较细,通过狭窄部。置管方法可经口腔推入,通过食管镜置管,其主要缺点是扩张食管时可能发生食管穿孔。另一方法是通过食管镜将导引送入胃内,经胃前壁切口牵拉导引进行置管,优点是置管可靠,不易发生食管穿孔等并发症。开胸手术中经探查不能切除的食管癌可经食管切开术插入。

  C.胃造瘘术:吞咽有严重梗阻且不能耐受切除手术的晚期食管癌病人可行胃造瘘。常用的方法为Stamm胃造瘘术。在胃前壁近大弯侧作2圈荷包缝线,于缝线中央戳口,将直径大于1cm的软胶管插入胃内,结扎缝线后将胃壁与腹膜固定。通过腹壁戳口将胶管引出体外,24h后即可开始管饲。另有Beck Jianu法永久性胃造瘘术,将胃大弯切开缝制成胃管,经腹壁皮下隧道引出,手术操作较复杂,喂食时仍需插入一橡皮管,不如选用Stamm手术为好。晚期食管癌在胃造瘘术后生存期一般在3个月左右。

  食管癌贲门癌手术入路较多,合理的切口应尽可能满足原发肿瘤的彻底根治、引流淋巴结的彻底清扫、手术安全及降低手术并发症。

并发症

  食管癌的并发症多见于晚期患者。

  1.恶病质 在晚期病例,由于咽下困难与日俱增,造成长期饥饿导致负氮平衡和体重减轻,对食管癌切除术后的并发症的发生率和手术死亡率有直接影响。实际上每1例有梗阻症状的晚期食管癌病人因其经口进食发生困难,都有程度不同的脱水和体液总量减少。患者出现恶病质和明显失水,表现为高度消瘦、无力、皮肤松弛而干燥,呈衰竭状态。

  2.出血或呕血 一部分食管癌病人有呕吐,个别食管癌病人因肿瘤侵袭大血管有呕血,偶有大出血。据吴英恺和黄国俊(1974)报道,一组841例食管癌和贲门癌病人中,24例(2.8%)有呕血,血液来自食管癌的癌性溃疡、肿瘤侵蚀肺或胸内的大血管。呕血一般为晚期食管癌病人的临床症状。

  3.器官转移 若有肺、肝、脑等重要脏器转移,可能出现呼吸困难、黄疸、腹水、昏迷等相应脏器的特有症状。食管癌病人若发生食管-气管瘘、锁骨上淋巴结转移及其他脏器的转移、喉返神经麻痹以及恶病质者,都属于晚期食管癌。

  4.交感神经节受压 癌肿压迫交感神经节,则产生交感神经麻痹症(Homer综合征)。

  5.水、电解质紊乱 因下咽困难这类病人有发生严重的低血钾症与肌无力的倾向。正常人每天分泌唾液约1~2升,其中的无机物包括钠、钾、钙及氯等。唾液中钾的浓度高于任何其他胃肠道分泌物中的钾浓度,一般为20mmol/ml。因此,食管癌病人因下咽困难而不能吞咽唾液时,可以出现显著的低血钾症。

  有些鳞状细胞癌可以产生甲状旁腺激素而引起高血钙症,即使病人在无骨转移的情况下同样可以有高血钙症。术前无骨转移的食管癌病人有高血钙症,往往是指示预后不良的一种征象。

  6.吸入性肺炎 由于食管梗阻引起的误吸与吸入性肺炎,病人可有发热与全身性中毒症状。

  7.因癌转移所引起,如癌细胞侵犯喉返神经造成声带麻痹和声音嘶哑;肿瘤压迫和侵犯气管、支气管引起的气急和刺激性干咳;侵犯膈神经,引起膈肌麻痹;侵犯迷走神经,使心率加速;侵犯臂丛神经,引起臂酸、疼痛、感觉异常;压迫上腔静脉,引起上腔静脉压迫综合症;肝、肺、脑等重要脏器癌转移,可引起黄疸、腹水、肝功能衰竭、呼吸困难、昏迷等并发症。

  8.食管穿孔:晚期食管癌,尤其是溃疡型食管癌,因肿瘤局部侵蚀和严重溃烂而引起穿孔。因穿孔部位和邻近器官不同而出现不同的症状。穿通气管引起食管气管瘘,出现进饮食时呛咳解剖学,尤其在进流质饮食时症状明显;穿入纵膈可引起纵膈炎,发生胸闷、胸痛、咳嗽、发热、心率加快和白细胞升高等;穿入肺引起肺脓疡,出现高热、咳嗽、咯脓痰等;穿通主动脉,引起食管主动脉瘘,可引起大出血而导致死亡。

  9.其他 据文献报道,有的食管鳞状细胞癌病有肥大性骨关节病,有的隐性食管癌病人合并有皮肌炎,还有个别食管腔有梗阻的病人发生“吞咽晕厥”(swallow syncope),可能是一种迷走神经-介质反应。

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