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胰岛素瘤
疾病别名 :
所属部位 :腹部
就诊科室 :肿瘤科,内分泌科,肛肠科
(点击图标展开详细内容)
疾病简介
    胰岛素瘤(lusulinoma)为胰岛B细胞肿瘤亦称内源性高胰岛素血症,为器质性低血糖症中较常见的病因占胰岛细胞肿 瘤的70~75%。大多数为良性,恶性者占10~16%胰岛素瘤可发生于任何年龄但多见于青、中年,约74.6%的病人发生于20~59岁男性多于女性,男女之比为1.4~2.1。
症状体征

  胰岛素瘤典型的临床表现为Whipple“三联征”或胰岛素瘤三联征,即:

  1.阵发性低血糖或昏迷,往往在饥饿或劳累时发作。

  2.急性发作时血糖低于2.8mmol/L(50mg%)。

  3.口服或静脉注射葡萄糖后,症状缓解。

  低血糖是各种临床表现的基本原因,低血糖或低血糖昏迷是由于血内胰岛素浓度升高所致,多于清晨、空腹、劳累后和情绪紧张时发作,早期每隔数日、数周或数月发作一次,经久则发作频繁而加剧。在血糖迅速下降时,机体代偿机制为了促进肝糖原分解,肾上腺素分泌增加,因而出现交感神经过度兴奋症状:表现为软弱、无力、冷汗、心悸、手足颤抖、皮肤苍白、口渴、心动过速、饥饿感、恶心、呕吐等症状。当血糖持续下降,机体失去代偿反应时,脑细胞供糖不足,一般先累及大脑皮层,出现神经精神症状,伴有精神失常、意识蒙眬、抽搐、颜面抽动、角弓反张、口吐白沫、牙关紧闭、大小便失禁、反应迟钝、定向力障碍、视物模糊、复视或呆视、一过性偏瘫、锥体束征阳性、反射消失、昏迷等。轻者可表现为两眼发直、痴呆不语、反应迟钝等;重者可有狂躁不安、胡言乱语、性格变态、甚至幻听、幻视及妄想等精神异常表现。继而依次累及间脑、中脑、脑桥和延脑,当中脑、脑桥和延脑受累时,可出现昏迷。若多次低血糖发作则可引起大脑营养不良性退行性改变,出现慢性症状如狂躁、抑郁、痴呆、肌肉皱缩等。

  有些病例出现慢性的低血糖病则症状不典型,病人常有不自觉的性格改变,记忆力减退,理智丧失、步态不稳、视物不清,有时出现狂躁、幻觉、行为异常,以致被误诊为精神病。少见的尚有周围神经病变和进行性肌肉萎缩;有的为避免饥饿或缓解症状,而频繁进食,故可出现“肥胖症”。

  胰岛素瘤患者病程长,进展缓慢,初发时症状轻,时间短,每年1~2次,似属偶然。以后发作日频,症状日重,甚至一日数次。如长期的脑低血糖症反复发作可导致神经系统不可逆的损害,致使病人在缓解期也智力低下,行为异常而成痴呆,丧失劳动力。

  部分病例伴卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征,约有10%病人伴有消化性溃疡。但必须指出,任何一种低血糖症都可出现多种多样症状。不少病人为防止低血糖发作而多进饮食,终因摄取过多热量而致肥胖。癌肿病人,病程进展快,肝脏肿大、质硬、消瘦、腹痛、腹泻等严重低血糖症状。

  详细的病史及典型的临床症状对功能性胰岛素瘤临床诊断并不困难,但实际上从症状出现到确定诊断的间期常自数月到数年不等。一组1012例手术证实的胰岛细胞瘤总计在1年内得到诊断的为34%,5年内得到诊断为46%,多数病例在2年以上。不少病人曾被误诊为自主神经功能紊乱、癫痫、脑瘤、精神分裂症等。在国外文献中尚有误诊为酒精或其他药物的作用。因此早期诊断首先要依靠医务人员能意识到本病的可能性,及时进行血糖检查。

疾病病因

  (一)发病原因

  通常在饥饿、饮酒、感染、活动过度等应激而发病。多数由偶发至频发,逐渐加重,甚至每天发作数次。发作时间可短至数分钟,长至持续数天,甚至长达1周以上,可伴发热等其他并发症。若及时进食或静脉注射葡萄糖,则数分钟即可缓解。初发病者或糖尿病病人伴本病的,血糖水平未降至3.33mmol/L(60mg/dl)以下,即可出现低血糖症状。但是,临床症状和血糖水平并不成正比,甚至有的从不早餐前发病;发作后血糖并不一定很低,发作时不予补充葡萄糖也可自行缓解;若病情严重或发作时间延长,有时在进食数小时后症状才消失。这些不典型的临床表现,可能与肿瘤间歇性分泌胰岛素有关,也与血糖的下降程度、速度、持续时间、病程长短以及个体差异对低血糖的敏感性不同等有关系。这种复杂的临床表现给诊断带来一定困难。常被误诊为癫痫、癔病、精神病、一过性脑供血不足,但也有长期应用镇静剂和抗痉药,造成脑组织损害等而出现的神经症状。主要原因未充分认识本病不同情况下的临床特点。

  胰岛素瘤多数为单发,约占91.4%,少数为多发性。瘤体一般较小,直径在1~2.5cm者占82%左右。位于胰腺头部者17.7%,体部35%,尾部占36%,异位胰岛素瘤的发生率不足1%。

  肉眼观察胰岛素瘤表面光滑,呈圆形或椭圆形,偶为不规则形。一般呈粉红色或暗红色,边界清楚,质略硬。肿瘤细胞含胰岛素,大约每克瘤组织含10~30IU,多者达100IU(正常胰腺组织每克含胰岛素1.7IU)。镜下观察:瘤细胞呈多角形,细胞界限模糊,胞浆稀疏较透亮;细胞核圆形或椭圆形,大小一致,染色质均匀细致,核仁一般不易见到;瘤细胞成团排列,与毛细血管关系密切,呈小结节或岛状;瘤细胞亦可呈腺腔样排列,呈菊形团状,腺腔内有时可见红染分泌物,细胞多为柱状,核在基底部;瘤细胞还可呈片状分布。瘤细胞在电镜下可见其分泌颗粒具有B颗粒特征。胰岛素瘤可为良性或恶性,单纯从细胞形态上有时难以确认,最可靠的指标是有无转移。

  胰岛素瘤引起的临床症状与血中胰岛素的水平升高有关,但更重要的是胰岛素的分泌缺乏正常的生理反馈调节,而不单纯是胰岛素分泌过多。在生理条件下,正常的血糖浓度是由胰岛素和胰高血糖素调节维持的。血糖浓度下降时,胰高血糖素分泌增加,胰岛素的分泌则受到抑制,当血糖降至1.94mmol/L,胰岛素分泌几乎完全停止。但在胰岛素瘤病人,这种正常的生理反馈机制全部丧失,瘤细胞仍持续地分泌胰岛素,因而发生低血糖。人体脑细胞的代谢活动几乎只能用葡萄糖而不能利用糖原供给热量,故当血糖下降时,就首先影响脑细胞代谢,而出现中枢神经系统症状,如嗜睡、神志恍惚,甚至昏迷等。

鉴别诊断

  胰岛素瘤病人必须与能引起空腹低血糖的其他疾病作鉴别。本症常易误诊为癫痫、脑血管意外、癔病、精神分裂症、直立性低血压、脑膜炎、脑炎、脑瘤和糖尿病酸中毒、高渗性昏迷、肝性脑病、垂体功能减退症、Addison病、甲状腺功能减退症、自身免疫性低血糖症、药物性低血糖症、非胰岛素瘤性低血糖症等。 各种疾病患者的糖耐量曲线可显著不同,需作相应的葡萄糖耐量试验检查,如图1和常见的几种低血糖症鉴别要点,以资鉴别,以观察曲线形态,对各种原因所致的低血糖鉴别诊断提供参考依据。

  1.功能性低血糖症 也称神经源性低血糖症,主要见于一些自主神经功能不稳定或焦虑状态的人,是低血糖状态的常见类型。高糖饮食更容易引起低血糖的发作,Berglund(1922)首先发现进食大量葡萄糖(或蔗糖)以后2.5~4.5h内,动静脉血糖低于空腹血糖,每次发作历时15~20min或更久。随后能自行恢复,这类功能性低血糖一般病史长、症状轻,很少有知觉丧失,血糖很少低于是2.2mmol/L,此外血糖值与症状往往很不一致,有时血糖值低但无症状。

  胃大部切除术或胃空肠吻合术后,部分患者由于进食糖类迅速吸收,反应性胰岛素分泌过多,而于进食后1~2h出现低血糖。此外,婴儿特发性低血糖、肾性低血糖(肾糖阈低下)、哺乳期、剧烈而持久的体力劳动或饥饿、医源性低血糖(给胰岛素剂量不当)等应注意鉴别。

  2.可增高血糖的激素分泌不足

  (1)甲状腺功能减退,由于甲状腺素分泌减少,致糖在肠道内吸收缓慢,糖原分解也减弱,且肾上腺皮质功能也可稍见低下,空腹血糖可低至3.3mmol/L,但低血糖状态不严重,本病主要以全身乏力、怕冷、皮肤黄而干燥、水肿、毛发脱落、反应迟钝、便秘、女性病人月经周期紊乱、贫血等为主要表现,即各种甲状腺功能低下的表现。

  (2)慢性肾上腺皮质功能减退,约半数可出现低血糖症状,多发生于空腹、早晨或食前,有时在餐后1~2h发生反应性低血糖,由于病人对胰岛素敏感,血糖易于下降,同时血糖值3.3mmol/L左右即可发生显著的症状。但本病有特殊色素沉着,以及乏力、体重下降和低血压。

  (3)脑垂体前叶功能减退,部分病例可以有阵发性低血糖;是继发性肾上腺皮质功能减退和甲状腺功能减退、生长激素降低所致。临床特点为甲减、肾上腺皮质功能减退及性腺功能减退表现。

  3.低血糖伴有高胰岛素血症 须除外

  (1)糖尿病早期:部分糖尿病早期病人可间歇出现血糖增高及糖尿,而在食后3~5h常有轻度自发性低血糖的临床表现,是由于B细胞对葡萄糖刺激的胰岛素分泌惰性延迟反应,而致进食后胰岛素大量分泌时,肠腔中糖吸收已近尾声。但本病可行糖耐量试验以鉴别。

  (2)胰岛以外的巨大肿瘤或恶性肿瘤:一般系指胸腹腔内巨大肿瘤,Laurante统计了222例胰外肿瘤产生的低血糖,其分布为间质瘤(多见的是纤维瘤,纤维肉瘤位于腹膜后和纵隔)占45%,肝癌占23%,肾上腺癌10%,胃肠道癌肿3%,淋巴瘤6%,其他(卵巢、肺、肾)占8%;低血糖原因为肿瘤产生胰岛素样物质,或巨大肿瘤消耗过多的葡萄糖所致低血糖、肿瘤以公斤为单位计算,所以在临床注意寻找不难发现病灶,必要时可借助X线等特殊检查证实。

  (3)慢性肝病、肝硬化时,肝脏调节血糖浓度功能不足,加之其对胰岛素灭能不足,而致空腹低血糖,血浆IRI正常或增高。但仅见于弥漫性肝细胞损害和严重肝功能不全时,此外餐后高血糖,对糖耐量降低,也是肝硬化的最基本代谢障碍,故鉴别并不困难。糖原沉积病时也可因糖原分解酶缺陷而致低血糖,多见于儿童,临床有肝脾显著肿大。

  (4)中枢神经系统病变、脑炎、蛛网膜下腔出血、间脑病变也可引起低血糖症,需注意鉴别。

  (5)降血糖的药物和饮酒:外源性胰岛素和其他降血糖的药物如D860、苯乙双胍(降糖灵)、水杨酸盐均能使血糖下降。大量饮酒,酒精代谢需消耗辅酶NADP,使糖原异生发生障碍,并代谢产生乳酸,产生乳酸性酸中毒,使胰岛素作用增强,发生低血糖。

预防保健

  本病无有效预防措施,早发现早诊断是本病防治的关键。

护理
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治疗

  (一)治疗

  1.一般治疗 早期应用药物和饮食相结合的方法,对减轻一些病人的症状是有效的。为了减轻症状,多进食碳水化合物,增加就餐次数和数量,在预期易发时间前口服或静脉注射葡萄糖。尤其在晚间不应限制糖类吸收较慢的食物,如面包、土豆、大米较好。当低血糖发作时,用快速吸收的糖类,例如水果汁或蔗糖等。病情严重的,难治性低血糖病人,可持续静脉输入葡萄糖的治疗方法。

  2.胰岛细胞瘤的外科治疗 外科手术切除是治疗胰岛素瘤惟一有效的方法,一经诊断明确后,均应及早手术治疗。因为反复发作的低血糖性昏迷,可使脑细胞产生不可逆的改变,故在晚期即使手术切除肿瘤,只能解决低血糖症状,而已出现精神方面的症状不能改善。Mayo临床组对154个病人做了手术,使85%病人手术成功,病死率为5.4%,在一些未发现明确肿瘤的病人,进行胰体尾盲切成功率明显下降,仅50%的患者病情缓解,还有部分病人未发现有原发灶或转移灶,或因为肿瘤太小而暂不手术切除也有。在成功手术的病例中可以观察到在手术过程中血浆葡萄糖水平升高。尽管对手术的反应多种多样,其他因素也可改变葡萄糖水平。

  胰岛素瘤的诊断一经明确,均应及早手术治疗,切除肿瘤。因为长期共存反复发作低血糖昏迷,可使脑组织,尤其是大脑造成不可逆的损害。

  麻醉采用全身麻醉或持续硬膜外阻滞麻醉。切口选用左上腹旁正中切口或上腹部弧形切口,青岛市立医院采用Mason切口,据报道显露很好。无论术前检查中是否已确定肿瘤部位,术中均应仔细全面地探查整个胰腺,了解肿瘤的部位、大小、数目、深浅以及有无肝脏转移。为此,应作Kocher切口,游离十二指肠和胰头部;切开胰体、尾部上、下缘腹膜,游离胰体、尾部;沿肠系膜上血管切开并分离腹膜后组织,以探查胰腺钩突部;必要时还需探查有无异位胰腺。术中B超结合手术探查,可使探查更为准确。手术方式应视肿瘤部位、数目而定:

  (1)单纯肿瘤切除术:对浅表、体积小、单发的良性胰岛素瘤,行单纯肿瘤切除即可。

  (2)胰体尾部切除术:当肿瘤位于胰腺体、尾部、体积较大较深、多发或良、恶性难以鉴别者,可行胰体、尾部切除术。

  (3)胰头部的良性胰岛素瘤,可采用楔形切除法,但切缘应距肿瘤0.5~1cm。术中应避免损伤胰管。一旦损伤胰管,应行胰腺空肠Roux-y吻合术;如果胰管与胆总管均被损伤,则应行胰十二指肠切除术。

  (4)对于虽经全面、仔细探查而仍找不到肿瘤者,可行盲目胰体尾部切除术,因为胰岛素瘤位于体尾部者占2/3以上。近年来许多人则采用渐进式胰尾部切除术,其方法为:由胰尾部开始分段切除,每切一次均送冰冻切片检查及测血糖和血胰岛素含量。如冰冻切片已证实为胰岛素瘤,而血糖仍低,血胰岛素含量不降,就可能为多发性肿瘤,应继续切除部分胰腺组织,直至血糖水平升高、血胰岛素含量下降,方可停止手术。对这种隐匿的胰岛素瘤,一般不主张行全胰切除术。

  (5)如果病理检查证实为胰岛细胞增生,往往需要切除80%以上的胰腺组织。

  (6)手术中注射事项:①术中强调无糖输液和随时监测血糖的变化。②肿瘤组织全部切除后,血糖可比未切除前升高2倍,未见升高者需等待90分钟后才能认为肿瘤未完全切除。③有时病理切片对良、恶性胰岛素瘤也很难鉴别,这时应仔细检查有无肝脏或胰周淋巴结转移,若有转移即为恶性肿瘤。

  (7)术后处理:①术后5天内每日测定血糖和尿糖,部分病人可出现术后高血糖,且有尿糖,可通过调节葡萄糖液的输入量和速度来控制,少数病人需用胰岛素控制。一般可在15~20天内下降。②部分病人在肿瘤切除术后症状重新出现,可能为多发性肿瘤术中有遗漏或术后肿瘤再生。③术后常见并发症有胰瘘、假性胰腺囊肿、术后胰腺炎、膈下感染等。

并发症

  当患者有多发内分泌腺瘤(胰岛素依赖型),可并存垂体瘤、甲状腺瘤、肾上腺瘤和甲状旁腺功能亢进症。在临床上除低血糖症状外,尚有头痛、骨痛、多尿等症状。

  1.低血糖 胰岛素瘤可发生阵发性低血糖或低血糖昏迷,表现为:冷汗、心悸、手足颤抖、口渴、心动过速等。

  2.有些病例出现慢性的低血糖,病人常有不自觉的性格改变,记忆力减退,理智丧失、步态不稳、视物不清、狂躁、幻觉、行为异常,以至被误诊为精神病。

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