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病毒性肝炎
疾病别名 :
所属部位 :腹部
就诊科室 :肝病科,中医,中西医结合
(点击图标展开详细内容)
疾病简介
病毒性肝炎(viral heptitis)是由多种肝炎病毒引起的常见传染病,具有传染性强、传播途径复杂、流行面广泛,发病率较高等特点。临床上主要表现为乏力、食欲减退、恶心、呕吐、肝肿大及肝功能损害,部分病人可有黄疸和发热。有些患者出现荨麻疹、关节痛或上呼吸道症状。病毒性肝炎分甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎五种。以往所谓的非甲非乙型肝炎(NANBH)经血行感染者称输血后非甲非乙型肝炎(PT-NANBH),通过粪-口感染的称为肠道传播的非甲非乙型肝炎(ET-NANBH),近年来经分子生物学技术研究,证实上述非甲非乙型肝炎的病原引起病毒性肝炎者有二种类型,前者称丙型肝炎(hepatitis C;HC),后者称戊型肝炎(hepatitis E;HE)。急性肝炎病人大多在6个月内恢复,乙型、丙型和丁型肝炎易变为慢性,少数可发展为肝硬化,极少数呈重症经过。慢性乙型,丙型肝炎与原发性肝细胞癌的发生有密切关系。
症状体征

  临床表现:

  病毒性肝炎是由肝炎病引起的传染病,主要症状为乏力、食欲不振、肝功能异常,部分病人可有发热及黄疽等,有的病程迁延或反复发作成为慢性;少数人发展成为重症肝炎。重症肝炎病情凶险,死亡率高。死亡原因主要为肝昏迷、肝功能衰竭、电解质紊乱及继发性感染。病毒性肝炎可分为甲、乙、丙、丁、戊五种类型,各型之间无交叉免疫,可同时或先后感染,混合感染或重叠感染,使症状加重。甲型病毒性肝炎和戊型病毒性肝炎以粪一口传播为主,常见发热、黄疽,呈急性经过,罕见迁延成慢性;乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎,多经输血或血制品以及密切接触传播,易迁延发展成慢性,甚至肝硬化,已证实乙型肝炎病毒感染与肝癌有一定关系。丁型病毒性肝炎需依赖于乙型肝炎病毒而存在并复制,常与乙型肝炎病毒呈混合感染或在乙型肝炎病毒阳性的慢性乙肝病程中重叠感染。

疾病病因

  【病原学】

  甲型肝炎病毒(HAV)是一种微小核糖核酸(RNA)病毒,其形态为无囊膜的20面体呈立体对称的球形颗粒,直径25~29nm,内含单股正链RNA基因组,沉降系数33~35S,分子量2.25×106~2.8×106,病毒基因组已被克隆和核酸序列分析,仅有一个血清型和一个抗原体系统。HAV在体外抵抗力较强,能耐受50℃60分钟及pH3的酸性环境,但在100℃5分钟、氯1mg/L30分钟、紫外线照射1小时,甲醛1∶400037℃72小时均可灭活。HAV在体外培养已获得成功,可在原代狨猴肝细胞、猴胚肾细胞、人肝癌细胞、人胚二培体或纤维细胞、羊膜细胞等多种细胞中生长繁殖。细胞培养的HAV一般无细胞致病作用,但在人肝癌细胞中培养所得的HAV,可能有致癌基因作用,不能作为甲肝抗原疫苗的制备。HAV经体外传代培养后,其核苷酸序列可能有少量变异,但各株间衣壳蛋白(VP)氨基酸的一致性仍达98%~100%。

  由于HAV只有单一的抗原特异性,病毒交叉中和试验未发现HAV株间有差异,故早期与甲肝病人接触者,使用免疫球蛋白能预防HAV感染有其理论基础。此外,根据HAV仅有单一的中和位点,则可采用中和位点相应的合成肽或重组DNA媒介体生产病毒抗原,制备甲肝基因工程疫苗,在某些国家已获得成功。

  乙型肝炎病毒(HBV)是一个42nm有外壳(HBsAg)和核心(HBcAg)组成的DNA病毒,HBV的核心由DNA、DNA多聚酶、HBcAg和HBeAg组成。病毒颗粒的表面成分均以球状(直径约为22nm)和管状(直径约22nm,长约230nm)形态存在,是主要的外壳蛋白成分,称之为乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg),见图1。乙型肝炎基因组外侧为负股,含约3200个核苷酸,该股上有4个开放编码区,即外壳蛋白编码区,核心蛋白编码区、聚合酶编码区。X蛋白编码区外壳蛋白编码区含Gene S,pre-S1,pre-S2,egne-S编码主要蛋白,即HBsAg,pre-S1召与pre-S2及Gene-S三者一起编码大蛋白(含表面抗原及前S1前S2蛋白),pre-S1单独则可编码前S1蛋白,pre-S2单独可编码前S2蛋白,并可与Gene-S一起编码中蛋白(含表面抗原及前S2蛋白)。表面抗原、中蛋白及大蛋白共同组成该病毒外壳。血清前S1及前S2蛋白出现较早,是传染性的标志。核心蛋白编码区(含Gene C、pre-C),Gene C与pre C共同编码312个氨基酸的多肽P25,后者在切去前C蛋白等后,即形成e抗原(P15-18)。若pre-C发生变异,则不能编码P25,血中e抗原转阴,故e抗原阴转,不一定表示复制中止。Gene C 可编码一段未经处理的核心多肽,然后装配成HBcAg颗粒。HBV复制时HBcAg表达于肝细胞内,血清中检测不到游离的HBcAg。但其特异性抗体即抗HBc-IgM可阳性,间接表示HBV复制。

  HBV复制时,肝细胞和血清中可出现HBV-DNA(脱氧核糖核酸酶)。血清中测出游离型HBV-DNA表明传染性强的标志,慢性乙型肝炎患者在肝细胞内若在HBV-DNA整合,是诱导肝细胞癌变的原因之一。

  HBV基因的P区,即DNA多聚酶编码区,该区全长2496bp,编码含832个氨基酸的多肽,此酶为HBV-DNA生物合成所必需,HBV复制时,DNA多聚酶在血清中活力升高,表示有传染性,但该酶特异性不强,在其它DNA核酸类型的病毒复制时,DNA多聚酶活力亦可升高。

  HBV的X基因,全长462bp,编码含154个氨基酸多肽,称为乙型肝炎X抗原,血清HBxAg阳性亦提示HBV复制和有传染性的标志,它可激活肝细胞基因组内的原癌基因(oncogene),与原发性肝癌的发生有一定关系。

  HBV的复制与共价闭合环状DNA(CCC DNA)分子的形成、HBV-DNA负股形成和正股合成均有密切关系。在动物实验中,证实克隆时CCC DNA在不含有其它病毒的情况下,可合成前基因组RNA的复制周期。如在鸭HBV感染时,CCC DNA为先于病毒正链、负链而首先出现的病毒DNA,这些结果证实CCC DNA可作为模板合成前基因组的RNA和mRNA。

鉴别诊断

  本病应与中毒性肝炎、胆囊炎、传染性单核细胞增多症、钩端螺旋体病、流行性出血热、脂肪肝、阿米巴肝病等引起的血清转氨酶或血清胆红素升高者相鉴别。淤胆型肝炎应与肝外梗阻性黄疸(如胰头癌、胆石症等)相鉴别。

预防保健

  【预防】

  应采取以切断传播途径为重点的综合性预防措施,例如重点抓好水源保护、饮水消毒、食品卫生、粪便管理等对切断甲型肝炎的传播有重要意义。

  对乙型和丙型肝炎,重点在于防止通过血液和体液的传播,各种医疗及预防注射(包括皮肤试验、卡介苗接种等)应实行一人一针一管,对带血清的污染物应严格消毒处理。透析病房应加强卫生管理。血液制品应予严格检测,如HBV标志阳性者,不得出售和使用。

  对与急性起病的甲型肝炎病人接触的易感人群,应用人血丙种球蛋白,有相当保护作用,注射时间越早越好(一般应在接触后7天内注射)。剂量为0.02~0.05ml/kg,肌注。甲型肝炎疫苗(甲肝疫苗)已在不少国家研制成功,并取得了一定效果。1986年Provost等应用甲肝减毒活疫苗对11名志愿者接种,结果10名出现甲型肝炎抗体(甲肝抗体)。我国浙江省医学科学院等应用甲肝减毒活疫苗于12名易感者,结果12人均产生甲肝抗体,近期使用后,取得了预防甲型肝炎较好的效果。乙型肝炎血源疫苗系由纯化HBsAg制成,制品内要求不含Dane颗粒,检不出HBcAg、HBeAg和DNA多聚酶以及其他各种病毒,我国已正式生产。国产乙肝疫苗应用于成年人278例、学龄前儿童1183例及新生儿318例,接种后抗-HBs(乙肝表面抗体)阳转率分别为96%(267/278)、96.6%(1143/1183)及96.2%(306/318),该疫苗对幼儿免疫后保护率在接种后12个月为76.7%、24个月为100%、36个月为86.4%。乙肝疫苗与乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)联合应用对婴儿的保护率可提高至95%以上。乙肝疫苗使用方法:新生儿出生当天、生后1个月与6个月各肌注10~30μg。成人剂量为第一次20~30μg,以后1、3、6月各肌注20~30μg,首次注射1年后加强接种1次,剂量为20~30μg。HBIg用法为新生儿出生2~12小时内肌注高滴度(>1∶100,000)HBIg1ml,以后在3个月和6个月时各注射1次,剂量同上。

护理
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治疗

  一般采取综合疗法,绝大多数肝炎病人都可恢复健康。治疗原则以适当休息、合理营养为主,适当辅以药物,避免饮酒、过度劳累和使用对肝脏有损害的药物。各型肝炎治疗方法如下。

  (一)急性肝炎 本病为一种自限性疾病,若能早期诊断,采取适当休息、营养和一般支持疗法,多数病人在3~6个月内能自愈。对临床症状重笃或黄疸深重的急性肝炎患者,宜静脉给予高渗葡萄糖液、维生素C、肝泰乐、门冬氨酸钾镁等药物或加用清热利湿(茵陈蒿汤加减)的中药治疗。对急性黄疸型肝炎(乙型)不宜用肾上腺皮质激素(简称激素)治疗,一组1805例急性肝炎患者中911例应用激素治疗,余894例仅用维生素等一般药物治疗作为对照,经18~24个月随访,发现激素治疗组患者病情反复及演变为慢性肝炎者较对照组为多。甲型肝炎病人很少演变为慢性,故如有深度黄疸(肝内胆汗淤积),经其他疗法无效时,仍可考虑用激素治疗。1989我院收治的648例甲型肝中,有12例深度黄疸患者,其中7例应用激素治疗,疗效明显。激素以选用琥珀酰氢可的松或强的松龙为宜,前者剂量为200~300mg加于10%葡萄糖液500ml中静脉滴注,每隔7~10天根据肝功能改善情况可逐渐减量。后者剂量为30~40mg/d,以后逐渐减量,5~10mg/d为维持量,总疗程2~3个月;上述患者,经1年随访均告痊愈,病程中未见病情反复。

  (二)慢性肝炎 慢性病毒性肝炎目前尚缺少物效治疗方法,鉴于本病的发病原理可能与病毒株的毒力、受感染肝细胞的数量和患者免疫系统的效应等因素有一定关系,故应用抗病毒药物、调整机体免疫功能及改善肝细胞功能的药物治疗,可能起一定作用。

  1.抗病毒药物 对乙型肝炎病毒有抑制作用的药物有干扰素(interferon、IFN)、阿糖腺苷(Ara-A、vidarabine)、一磷酸阿糖腺苷(Ara-AMP)、阿昔洛韦(无环鸟苷acyclovir)、磷甲酸钠(foscarnet)、叠氮脱氧胸腺嘧啶核苷(AET)、右旋儿茶素(cyanidanol-3)、利已韦林(三氮唑核苷、ribavirin)及干扰素诱导剂——聚胞嘧啶核苷酸(简称聚肌胞,即polyl:C)等。其中以干扰素和阿糖腺苷、干扰素和无环鸟苷联合应用,激素与重组α干扰素先后使用对消除HBV复制标志较为有效。

  干扰素(IFN)有α-IFN、β-IFN和γ-IFN三种,分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞所产生,以α-干扰素作用最强。其作用机理在于阻断病毒繁殖和复制,但不能进入宿主细胞直接杀灭病毒,而是与细胞膜接触并在细胞内产生一种特殊蛋白质即抗病毒蛋白(AVP),后者可抑制病毒mRNA信息的传递,从而阻止病毒在宿主细胞内繁殖。干扰素在病毒感染的细胞中还能诱导蛋白激酶及2'5'寡腺苷合成酶(2'5'AS)的产生,然后2'5'AS激活一个内源性核酸内切酶降解病毒RNA,同时蛋白激酶能灭活核糖体合成2所必需的酶,从而使蛋白合成减少,病毒生长受到阻抑。干扰素对B细胞的功能,在一定条件下起抑制或增进作用,如干扰素浓度高时有明显抑制抗体反应,临床应用大剂量IFN-α治疗慢性病毒性肝炎,可使血清IgG、IgM异常升高者得到改善或恢复,其作用亦系干扰素抑制B细胞的作用,使浆细胞制造免疫球蛋白抗体过多现象得到缓解所致。干扰素对效应细胞的作用,它可以增加组织相容抗原-Ⅰ(HLA-1)的表达,这些抗原对杀伤性T细胞识别靶细胞是十分重要。此外还证实γ-干扰素有增加白细胞介素-2(IL-2)受体作用,而IL-2又可增加有丝分裂刺激淋巴细胞诱生γ-IFN,故IL-2与γ-IFN在功能上有密切联系和协调作用。

  应用干扰素治疗慢性乙型肝炎目的是清除体内HBV-DNA及HBeAg,并诱导血清中HBeAg转化为抗-HBe,肝细胞核内HBcAg使其消失,肝脏组织学病变改善及ALT恢复正常。干扰素治疗慢性乙肝的疗效从30%~60%不等。通过近几年来作者应用干扰素的经验,选择以下情况的慢性乙肝病人应用干扰素治疗有较好的治疗反应:即①治疗前血清ALT或AST有反复波动或酶的活力有持续升高者;②治疗前血清HBeAg的P/N值异常而偏低(P/N5-8)或HBV-DNA水平低(<100pg/ml)者;③有明确急性发病史,病情较短者;④应用干扰素剂量宜大(300万~600万单位,隔日皮下或肌肉注射1次,即3~6Mu/隔日,疗程宜长,一般6~12个月为一疗程;⑤肝脏病理有活动性炎症病变9如有碎屑样坏死)者疗效佳;⑥无重叠感染者(如丙型肝炎、丁型肝炎等);⑦无HIV感染或免疫抑制治疗者;⑧肝组织内含铁量低者;⑨治疗期间血清中无干扰素中和抗体产生者;⑩女性患者疗效比男性为佳。本院自1988~1993年应用γ-干扰素治疗43例慢性乙型肝炎,干扰素用量3Mu/d×2周,继之3Mu/qod×14周,共治10例,干扰素用量为1M~1.5Mu/d×16周,共治15例,0.25Mu~0.5Mu/d×16周,共治10例,用量0.015Mu~0.03Mu/d×16周,共治8例,均为肌肉注射,结果:3Mu组的10例中有5例(50%)HBeAg阴转,1Mu×1.5Mu组的15例慢性乙肝中有4例(26.6%)HBeAg阴转,而应用小剂量(<0.5Mu)干扰素的18例无1例HBVM阴转。本院又于1990年起用α1b基因工程干扰素(国产,现名赛若金)治疗20例慢性乙型活动性肝炎(CAHB)患者,剂量为4Mu/d(16例、6Mu/d及2Mu/d各2例,2个月为一疗程。结果HBeAg的阴转率为55.0%(11/20),11例HBeAg阴转患者中,同时抗-HBe阳转者为6例(54.5%)。对照组14例CAHB患的血清HBeAg及抗-HBe治后均无变化。

  干扰素对慢性乙肝的疗效较已肯定,近期Marracher综合文献应用α2b干扰治疗440例慢性乙肝的结果,治疗HBeAg、HBV-DNA及HBsAg的阴性率分别为51%~66.49%、49%~72%及2.5%,抗HBe阳性率为44%~62%。治疗3~6月,肝组织学改善占24%~60%。

  α-干扰素对慢性丙型肝炎的治疗,综合18篇有关文献表明,在不同剂量和用药时间长短以及病情或病毒基因的差异与干扰素的疗效有很大区别。在丙型肝炎中,大多数早期的研究均以肝功能ALT、AST水平的变化判定治疗的效果。对α-干扰素治疗有反应的病人,常表现治程中ALT、AST活力有明显下降,能完全复常者可达50%以上。但当停药后ALT又异常者亦有50%。从大多数临床资料观察α-干扰素应用剂量在3Mu以上,疗程在6~12个月的一些病人ALT持续在正常范围者占多数,若测定血清HCV-RNA由阳性转为阴性者,则能确定临床基本治愈。HCV-RNA定量测定是预测α-干扰素治疗疗效,调整剂量及决定疗程的可靠指标。与α-干扰素治疗疗效有关因素有以下几方面:①病程短,早期用α-干扰素治疗者;②HCV-RNA水平低者;③应用α-干扰素剂量大(4.5Mu~6Mu或10Mu/d~qod)治疗疗程>6个月,长者可达1年或更长;④HCV基因Ⅲ的病人;⑤用药后ALT在2个月后能持续正常者的慢性丙肝病人往往能取得良好的疗效。

  阿昔洛韦(无环鸟苷)在细胞内能转变为具有抗病毒活性的三磷酸无环鸟苷,后者具有抑制病毒DNA多聚酶和中止病毒DNA链延伸的作用。无环鸟苷对病毒DNA多聚酶的抑制作用,比对宿主细胞DNA多聚酶的抑制作用强10~30倍,约3000倍的抑制病毒增殖浓度才能抵制宿主细胞的生长,故其对机体毒性极低。阿糖腺苷对慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者清除HBV复制标志的效果约20%(16/80),无环鸟苷对抑制血清HBV有效率约26.6%(4/15);而以上药物分别与干扰素联合治疗时可提高疗效。1981年Scullard等对16例慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者使用IFN Ara-A联合疗法,治后HBeAg转阳者43.7%(7/16)。1987年Man等采用IFN与脱氧无环鸟苷联合治疗18例慢乙肝患者,治后HBeAg转阴者38.9%(7/18)。此外,激素与抗病毒药先后应用,对慢乙肝患者HBeAg转阴等有较好作用。Yokosuka等对29例HBeAg阳性的慢性肝炎患者分3组治疗,第1组9例先用强的松龙,每日40mg,连用4周,隔1~2周继用Ara-A,剂量为每日5~10mg/kg静注,持续4~8周。治后HBeAg转阴者6例(67%),DNA多聚酶活性消失者7例(78%)。第2组10例单用阿糖腺苷,剂量为每日5~10mg/kg,4~8周为1疗程,治疗后HBeAg转阴者1例(10%)、DNA多聚酶活力消失者6例(60%)。第3组10例为对照(未用激素或Ara-A),HBeAg转阴者2例(20%),DNA多聚酶活性消失者2例(20%)。近年来文献报道激素与重组α干扰素(基因工程制备的干扰素)先后治疗慢乙肝患者能提高疗效。1988年韩国召开亚太地区干扰素会议,综合日本、香港、台湾报道215例慢乙肝患者中,应用激素与重组α-2b干扰素9INTRON-A)先后投药的疗效,结果HBeAg阴转率为76.0%、HBV-DNA阴转率80%,抗-HBe阳转率24.6%,ALT恢复正常82.3%。1989年我院等应用激素与INTRON-A先后疗法,治疗9例慢乙肝患者,结果HBeAg转阴为7/9例,同时抗-HBe阳转为5/9例。药物使用方法为:先予强的松龙治疗4周(40mg/d×14天,继以20mg/d×14天),然后撤除强的松龙,间歇1周后再予INTRON-A治疗。剂量为2.5×106~5×106IU,每日肌注1次,连续2周,第3周开始,同一剂量1周3次,共14周。药物副作用有发热、全身酸痛、白细胞减低等,停药后即消失。

  干扰素诱导剂-聚肌胞对清除HBeAg和降低DNA多聚酶活性似有一定疗效。本品与Ara-A联合治疗慢乙肝患者可巩固疗效,我院曾报道应用Ara-A4周疗法之后,给予聚肌胞,隔日肌注4mg,连续3个月,与对照组相比,HBeAg、HBV-DNA和DNA多聚酶阴转率有明显差异。

  2.免疫调节剂

  ⑴免疫抑制疗法:常用药物有肾上腺皮质激素(强的松、强的松龙、地塞米松、琥珀酰氢可的松等)、强力新、秋水仙碱、硫唑嘌噙等。激素治疗病毒性肝炎的新概念是抑制迟发型免疫反应,可使胸腺萎缩、破坏,从而减少淋巴细胞的生成。激素可增加肝糖原,促使肌肉和骨骼的蛋白质分解,相反,在肝内可促使肝细胞合成蛋白质。文献报道小剂量激素能促进机体巨噬细胞吞噬作用,中、大剂量激素有抑制细胞的吞噬功能,故病人长期使用激素易发生继发感染。激素有保护肝细胞的溶本科体膜和线粒体的作用,并能促进毛细胆管内胆汗的排泄,故而有退黄利胆作用。但本品有抑制抗体产生,招致形成肝炎病毒携带状态的可能,故应严格掌握适应证。慢性活动性肝炎(慢活肝)应用激素的指征为:①病情反复波动,伴有肝外自身免疫状态的症状和体征,如慢性多发性关节炎、慢性肾小球肾炎、慢性溃疡性结肠炎、桥本氏甲状腺炎、脉管炎、皮肌炎等;②肝功能异常,如血清球蛋白明显增高、A/G倒置、转氨酶反复异常,且AST∶ALT>0.5∶1,并伴黄疸经其他治疗无效者;③免疫球蛋白明显增高、类风湿因子(RF)和自身抗体(如平滑肌抗体、抗核抗体、抗线粒体抗体、抗甲状腺抗体、抗肾抗体、抗胆管抗体、抗枯否氏细胞抗体、抗心肌抗体、抗-LSP和抗-LMA等)持续阳性者;④HBV标志以阴性为宜;⑤无激素治疗禁忌证(如高血压、糖尿病、溃疡病、高脂血症等)者;⑥慢性淤胆型肝炎等。采用激素治疗慢性活动性肝炎各学者意见尚未完全一致,宜根据口才的临床特点、实验室检查以及病理与免疫学指标等作出决定。若能严格掌握指征,则可能取得一定效果。

  强力新(Minophagen-C)为一种类皮质激素的新制剂,主要成分为甘草酸。日本龄木宏等应用本品治疗慢性肝炎67例,临床疗效达68.6%(46/67),对照组66例中仅17例有效(25.7%)。国内汪俊韬等应用强力新治疗25例慢性肝炎,同期内以安慰剂治疗23例慢活肝,并以双盲法对照,证实强力新组在用药后2~4周时的降酶(ALT)作用显著优于对照组,但最终疗效与对照组相比,无显著差异。本院曾用国产强力新(强力宁)注射液并以双盲对照法治疗慢性肝炎34例,证实本药对慢性肝炎的临床疗效为82.4%(28/34),对肝功能ALT及AST异常者降酶有效率分别为82.4%及62.9%。吴唯一等报道用强力宁治疗104例慢性肝炎,显效53例,有效38例,无效13例,总有慢性肝炎,显效53例,有效38例,无效13例,总有效率87.5%,降酶(ALT)效果取决于强力宁剂量,常用剂量为160~240mg加于10%葡萄糖250~500ml静脉滴注,每日1次,1~2个月为一疗程。在鼠的动物实验中,强力新能诱导动物体内干扰素的产生。熊田博光等报道8例HBeAg阳性慢活肝患者,用强力新治疗后有6例转阴,其中3例产生e抗体。本院对10例慢活肝应用强力新治疗前后分别测定患者血清中干扰素滴度,结果未证实本品有诱导病人体内产生干扰素的作用。文献报道强力新除有类激素作用外,并可降低胆固醇、抗过敏和阻止抗原抗体复合物的形成。有关强力新治疗慢性肝炎的作用机理目前尚未十分清楚,其远期疗效亦有待进一步观察。

  秋水仙碱(colchicine)为治疗痛风药物,近年来少数学者用以治疗慢活肝和肝硬化,获得一定疗效。1973年Kojkind等指出本品具有抑制肝脏纤维化的作用。Shek等证实秋水仙碱能杀伤抑制性T细胞(Ts),从而消除Ts对抗体形成的抑制作用。周明行等报道,应用秋水仙碱治疗12例慢活肝患者,治后显效,有效者分别为5例和3例,有效率为66.7%(8/12)。动物实验证实,秋水仙碱对中毒性肝炎小鼠的肝细胞病变有修复作用。临床治疗剂量为每次0.5mg,每日服2次,3个月为一疗程。本品的副作用为可使白细胞及血小板减少。

  ⑵免疫促进剂:慢性乙型肝炎患者细胞免疫功能大多低下,致使肝炎病毒在体内持续存在,通过免疫反应产生肝细胞坏死。如能使机体细胞免疫功能恢复,病毒有可能得以清除,从而使疾病恢复。试用的药物有免疫核糖核酸、胸腺肽、猪苓多糖、香菇菌多糖、云芝胞内多糖及白细胞介素-Ⅱ等。免疫核糖核酸系从HBsAg免疫的动物脾及淋巴结提取而得,具有免疫生物活性。文献报道18例慢性乙型肝炎患者,经本品治疗后,有7例HBeAg转阴,而对照组15例中,仅1例HBeAg转阴。本院用免疫核糖核酸治疗9例慢活肝患者,结果4例HBeAg转阴,其中2例产生e抗体。用法:每周2次,每次皮下注射2ml,两个月为一疗程。用药期间未见不良反应。胸腺肽在体外能促进T细胞的成熟分化,系从牛或猪胸腺中提取的血清胸腺因子,临床治疗慢性乙型肝炎患者似有免疫增强作用。用法:每周2次,每次肌注4mg,2~3个月为一疗程。治程中少数患者转氨酶可暂时上升,但不影响治疗。猪苓多糖为中药猪苓中提取的有效成分,实验证明有减轻肝损伤及促进肝脏再生的作用。文献报道150例慢性乙型肝炎中,用药后有60例HBeAg转阴,而对照组36例中仅1例HBeAg转阴。用法:每日1次,每次20~40mg作深部肌注,连续20天,休息10天,3个月为一疗程。应用本品无明显副作用。香菇菌多糖是从香菇菌深层培养的菌丝体和发酵液中得到的多糖体,国内几家医院临床试用,对慢性乙型肝炎的有效率为52.8%,比对照组36.8%略佳。但HBV标志转阴率仅17%。用法:每日2次,每次口服5片(每片含2mg),2~3个月为一疗程。云芝胞内多糖为杂色云芝菌发酵菌丝提出的一种葡聚糖,在动物体内可诱生干扰素,能促进吞噬功能,对实验性四氯化碳引起的肝损害有保护作用。穆国尧等报道用云芝胞内多糖治疗慢性乙型肝炎47例,HBsAg转阴或滴度下降者12例,病人非特异性免疫功能有所增加。用法:每日3次,每次口服1克,连续3个月。白细胞介素-Ⅱ(IL-Ⅱ)治疗慢性乙型肝炎国外已有报道,在乙型慢活肝时,T淋巴细胞产生白细胞介素-Ⅱ低下,以外源性基因重组的IL-Ⅱ治疗,可使HBV复制标志转阴,DNA多聚酶活力亦降低,国内亦已在试用中。对慢性乙型肝炎的治疗剂量为每周2次,每次1000单位,2~3个月为一疗程。

  3.改善肝细胞功能的药物 慢性肝炎患者可适量补充多种维生素(复合维生素B、B1、C、K等),以促进消化功能、提高食欲,对促进肝细胞的修复有一定作用。1、6-二磷酸果糖(FDP)为高能量细胞促进剂,它与肝细胞膜表面接触后,产生二磷酸果糖激酶,后者能促进细胞内ATP合成增加,使细胞的钠泵作用加强,有利于细胞内外钾、钠离子的交换,从而使肝细胞混浊肿胀、水肿样病变得以修复,肝细胞功能亦随之恢复。用法:每日1次,每次5~10克加于5%葡萄糖液或缓冲液100ml内静脉滴注,2周为一疗程。本品适用或缓冲液100ml内静脉滴注,2周为一疗程。本品适用于病情较重的慢活肝伴有黄疸的病人。阿卡明(aicamin)可改善肝脏的蛋白、脂肪和糖代谢,对降低转氨酶亦有一定作用,剂量为每日3次,每次口服0.1~0.2g,2~3个月为一疗程。

  中草药及其制剂对改善肝细胞功能及临床症状均有一定作用。常用者有五味子单体合成剂——联苯双脂、垂盆草、鸡骨草、葫芦素片、水飞蓟(益肝灵)、齐墩果酸片、甘草甜素片、黄芩甙、茵栀黄、青叶胆、螃蜞菊、肝炎灵(山豆根)、苦参片、黄芪、丹参、护肝片等,其中以联苯双脂、精制垂盆草、肝炎灵等降酶效果最明显,但停药后部分病人的酶值又复升高,以上药物的作用机理尚在深入研究中。

  (三)重症肝炎的治疗 急性重症肝炎病死率高,目前尚无满意的特殊治疗,故采取综合性治疗措施很有必要。

  1.一般治疗 患者应绝对卧床休息,防止交叉及继发感染,对意识障碍病人应注意皮肤、口腔护理,避免褥疮及呼吸道感染,病室内定时作紫外线消毒,工作人员严格执行隔离消毒制度,对长期静脉输液及保留导尿管者应防止继发感染。饮食以清淡低脂流质为主,对昏迷病人应予鼻饲,每次鼻饲前应抽胃内容物,注意有无出血。有肝昏迷前期症状者不能食高蛋白饮食。有腹水患者宜记24小时液体出入量,补液量应适当限制。注意预防继发感染,可注射丙种球蛋白,每次3ml肌注,每周1次,或口服卡那霉素1.0g,每日2次,以控制肠道细菌的生长。

  2.抗病毒药物应用 1986年Price等报道1例乙型肝炎及δ病毒混合感染所致急性重症肝炎(暴发型肝炎)患者,使用磷甲酸钠治疗,取得满意疗效,治疗后第3天病人清醒(治前深度昏迷),最后HBV标志亦转阴。1987年Hedin综述使用磷甲酸盐治疗乙型肝炎或丁型肝炎混合感染的8例暴发型肝炎,其中6例存活。磷甲酸钠总量达30g。国内磷甲酸钠已试制成功,不久将可供临床使用。

  3.免疫调节剂的应用

  ⑴肾上腺皮质激素(激素)治疗:国外学者对近20年来应用激素治疗重症肝炎的结果作回顾性评价,认为激素对本病肯定无效。但从国内资料看来,对早期患者免疫学检查证明有较强免疫(包括细胞和体液免疫)反应者,用激素治疗仍可获得一定疗效。可选用琥珀酰氢化可的松300~500mg加工10%葡萄糖500ml中,静脉滴注,每日1次,5~7天为一疗程。

  ⑵胸腺肽治疗:国内报道胸腺肽与其他综合疗法对50例亚急性重症肝炎患者的治疗结果:治疗组病死率28%(14/50),对照组病死率75%(39/52)。治疗组昏迷者23例,10例存活,而对照组昏迷者21例,3例存活,两组比较,有非常显著差异。胸腺肽剂量为20mg加于10%葡萄糖250ml静脉滴注,每日1次,待病情好转逐渐减为隔日1次至每周1次。采用胸腺肽等综合疗法,可使病死率降至28%,但上述病例平均每例应用血浆2900ml,白蛋白28%,但上述病例平均每例应用血浆2900ml,白蛋白160g,难以推广普及。

  ⑶强力宁:本口有类似肾上腺皮质激素作用,临床已应用于重症肝炎的治疗方法为强力宁160~240mg加于10%葡萄糖500ml中静脉滴注,每日1次,待病情好转逐渐减量至80~120mg/日。以强力宁与激素对比观察各治疗20例慢性重症肝炎,结果表明,采用激素治疗组的继发感染率明显高于强力宁治疗组,(10/20与1/20之比)P<0.01。而临床症状与肝功能的改善、复发率及病死率等两组无差别。

  4.活跃微循环的药物治疗 文献报道莨菪类药物和小剂量肝素、丹参等,有改善微循环的作用。朱家骐等报道58例重症肝炎(急性33例)、亚急性25例)用包括莨菪碱类药等的综合疗法,结果死亡27例,病死率为46.55%,对照组61例中,死亡40例,病死率为65.47%,两组相比有显著差异。缪正秋报道12个单位647例重症肝炎以莨菪类药为主进行治疗,并与360例对照组进行疗效比较,结果表明,在综合治疗基础上加用莨菪类药能明显提高重症肝炎的存活率,还发现莨菪组患者尿量明显增多,能显著减少肝肾综合征的发生。本院应用东莨菪碱治疗重症肝炎,经甲皱微循环镜检查,发现重症患者常有毛细血管攀细长或扭曲,伴微血管痉挛及渗血现象,经东莨菪碱治疗后微血管痉挛改善、红细胞流速增快。东莨菪碱剂量为0.6~1.2mg加入10%葡萄糖液中静脉滴注,每日1次。

  5.肝昏迷的治疗 由血氨增高引起肝昏迷者应用谷氨酸类、乙酰谷酰胺等有一定疗效,乙酰谷酰胺通过血脑屏障,分解为谷氨酸及γ-氨基正丁酸,有降低脑内氨的作用。由胺类物质(如苯乙醇胺、苯丙氨酸、β-羟酪胺等)代谢障碍引起神经系统症状者可用左旋多巴治疗,左旋多巴能与上述胺类物质相拮抗而解除神经传递的障碍,使正常功能恢复。左旋多巴剂量为每次100~150mg,加于10%葡萄糖液500ml中静脉滴注,每日1~2次。应用本品时可发生短暂高血压现象,故有脑水肿者不宜应用。重症肝炎肝昏迷时常有支链氨基酸与芳香氨基酸比例失调,可从正常时的3~3.5下降至2以下。应用支链氨基酸治疗重症肝炎肝昏迷可获一定效果。此外,应用血液交换、体外肝灌流、吸附剂灌流及血液透析或滤过等治疗重症肝炎肝昏迷,能暂时使患者意识清醒,但不能提高本病存活率。胰高糖素-胰岛素疗法可促进氨基酸透过细胞膜及促进蛋白分解,有助于改变和维持支/芳比值,改善肝性脑病。剂量为每日胰高糖素1~2mg、正规胰岛素6~12u,加于10%葡萄糖500ml中静脉滴注,2~3周为一疗程。疗程中常见副作用有恶心、呕吐等。

  6.其他 重症肝炎患者常并发出血、感染、脑水肿、肾功能衰竭和电解质紊乱等,必须加以及时处理。由肝细胞合成凝血因子减少所致的出血可用凝血酶原复合物400u加入5%葡萄糖250ml静脉滴注,每周3~4次,并用维生素K120~30mg肌注或稀释后静滴,每日1次。对有继发细菌感染者,如胆道、腹腔、泌尿道、肠道、肺部感染等,可根据感染部位,致病菌种类以及有无肾功能损害等选用β-内酰胺类(青霉素类或头孢菌素类)以及氨基糖甙类(庆大霉素、丁胺卡那霉素等)抗生素。肝昏迷伴脑水肿、脑疝的治疗,可给20%甘露醇250ml于30分钟内快速静滴,亦可加用利尿剂。肝肾综合征可给多巴胺扩张肾动脉,也可用较大剂量利尿剂(速尿、丁胺脲等),同时禁用对肾有损害的药物。

并发症

  肝炎是一种全身性疾病,病毒除侵犯肝脏外,还可侵犯其他器官,如HBV标志可在肾、胰、骨髓、甲状腺等组织中找到。常见并发症有关节炎(12%~27%),肾小球肾炎(26.5%),结节性多动脉炎等。应用直接免疫荧光法及电镜检查,发现关节滑膜上有HBV颗粒。血清HBsAg持续阳性的膜性肾小球肾炎患者,肾活检肾小球组织中曾发现有HBcAg沉积。本院对180例肾小球肾炎患者作肾穿刺检查,发现肾内有HBcAg沉积者33例(18.3%)。并发结节性多动脉炎者的病变血管壁上可见HBcAg、IgG、IgM、C3等组成的免疫复合物沉积。少见的并发症有糖尿病、脂肪肝、再生障碍性贫血、多发性神经炎、胸膜炎、心肌炎及心包炎等,其中尤以糖尿病和脂肪肝值得重视。少数患者可后遗肝炎后高胆红素血症。

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